浙江
非整倍体在人类癌症中的发生率超过90%，并且与化疗耐药性密切相关，感染和缺氧等环境压力都被认为能够诱发这一现象，但不同外界信号如何被细胞感知并汇聚到共同的分子环节，长期以来并不清楚。2026年9月4日，复旦大学生物医学研究院赵世民教授和徐薇研究员团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志发表了题为“Infection and α-ketoglutarate/oxygen inhibition converge to CDC20 to promote cancer cell aneuploidy”的研究论文，他们鉴定出一条由脯氨酰羟化酶PHD1、泛素连接酶TRIM21和细胞分裂周期蛋白CDC20构成的信号轴，该轴同时接收感染信号和缺氧/α-酮戊二酸（α-KG）缺乏的刺激，共同驱动肿瘤细胞非整倍体产生和化疗抵抗。
研究团队首先比较了HPV阳性与阴性宫颈癌组织中的蛋白表达差异，发现HPV阳性样本中CDC20水平显著降低，而CDC20的降解底物securin和MCL1则明显积累，他们通过亲和纯化联合质谱筛选，将TRIM21鉴定为CDC20的直接E3泛素连接酶。TRIM21能够结合CDC20并催化其泛素化修饰，进而引导CDC20进入蛋白酶体降解途径，干扰素γ作为感染应答的重要效应分子，处理细胞后会上调TRIM21表达并以TRIM21依赖方式降低CDC20蛋白量，同时显著提高细胞非整倍体比率。在TRIM21敲除的细胞中，干扰素γ无法再诱导非整倍体增加，这表明感染信号完全依靠TRIM21-CDC20轴来扰乱染色体稳定性，而HPV病毒本身的E6/E7癌蛋白或假病毒感染并未产生类似效应，说明更广泛的感染相关炎症信号才是这一通路的上游触发器。
缺氧环境和α-KG竞争性抑制剂DMOG同样能使CDC20水平下降，但TRIM21的表达并未随之改变，团队因此将目光投向氧感知相关的脯氨酰羟化酶家族，并发现只有PHD1（由EGLN2编码）能够恢复缺氧条件下的CDC20蛋白量。通过质谱分析，CDC20第337位和340位脯氨酸被鉴定为PHD1的直接羟化修饰位点，体外羟化反应和细胞实验均证实PHD1对这两个位点的羟化有效降低了CDC20与TRIM21的结合亲和力，从而保护CDC20免受泛素化降解。当把这两个脯氨酸突变为亮氨酸后，突变体CDC20不再响应缺氧或DMOG的降解信号，在携带该突变的基因敲入细胞中，缺氧和DMOG处理也不再引起M期细胞比例升高、染色体错误分裂增多或稳定非整倍体比率上升，这充分说明PHD1催化的羟化修饰是维持CDC20稳定性并阻止染色体分离错误的关键屏障。
CDC20蛋白水平下降后，其底物securin和MCL1的降解受到阻碍，securin的积累直接干扰了分裂过程中染色体的正确分配，而MCL1水平上升则赋予肿瘤细胞抵抗化疗药物诱导凋亡的能力，团队在胃癌、膀胱癌和胰腺癌细胞系中均验证了该调控轴的普遍存在。在动物移植瘤模型中，通过补充α-KG来激活PHD1活性或者直接抑制TRIM21，均能有效恢复CDC20水平并降低肿瘤的非整倍体程度，同时这些处理还明显增强了顺铂诱导的细胞凋亡，而单独使用MCL1抑制剂S63845也能部分逆转耐药表型。这项工作揭示了感染和代谢压力如何通过同一分子通路影响染色体稳定性和治疗应答，为临床上克服非整倍体相关的化疗耐药提供了明确的干预靶点，也展示了环境信号与细胞内代谢状态在肿瘤进展中的协同作用方式。
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