【Org. Lett.】山东大学赵康教授/天津大学杜云飞教授团队：Hantzsch酯促进苯基碘（III）二羧酸酯脱羧氧化合成羰基化合物

研究背景

醛和酮是重要的羰基化合物，广泛存在于药物、天然产物和功能材料中，并在有机合成中发挥重要作用。因此，高效构建醛酮类化合物一直是有机合成领域的重要研究方向。近年来，羧酸脱羧氧化因可通过脱除一个碳原子实现羧酸向羰基化合物的直接转化而受到关注。然而，现有方法通常依赖光照、金属催化剂、高温条件或具有潜在毒性的氧化剂。因此开发更加温和、高效和绿色的脱羧氧化方法仍具有重要意义。

高价碘(III)试剂能够活化羧酸形成芳基三价碘二羧酸酯，该类中间体可进一步发生脱羧裂解并生成烷基自由基。近年来，Hantzsch酯（HE）及相关NADH类似物被发现能够促进此类高价碘中间体的还原裂解，在无需光照和过渡金属催化的条件下实现羧酸的脱羧官能团化。然而，利用HE促进芳基三价碘二羧酸酯裂解实现脱羧氧化构建羰基化合物的研究尚未被报道。

（图片来源：Org. Lett.）

近日，山东大学赵康教授/天津大学杜云飞教授团队报道了一种Hantzsch酯促进苯基碘（III）二羧酸酯脱羧氧化合成羰基化合物的新策略。该方法利用原位生成的苯基碘（III）二羧酸酯作为关键中间体，在Hantzsch酯促进下发生脱羧裂解，产生的烷基自由基进一步被空气中的氧气捕获，实现了羧酸向醛和酮的转化。该反应在室温、无光照、无金属添加剂条件下即可进行，具有良好的底物适用范围，并可用于药物分子衍生物的后期修饰。相关成果发表在 Org. Lett.,2026（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02796）。

图文解析

首先，选用由4-溴苯乙酸原位生成的苯基碘（III）二羧酸酯2a作为模型底物进行条件优化。在Hantzsch酯存在下，以二氯甲烷（DCM）为溶剂时可以24%的收率获得目标产物3a。随后对反应溶剂、添加剂及碱进行了系统筛选，发现有机胺碱能够有效促进该反应，其中三乙胺（Et₃N）表现出最佳效果，可将产率提升至54%。进一步优化Et₃N和Hantzsch酯的用量后，确定最佳反应条件为：1.5当量Hantzsch酯和3.0当量Et₃N，在室温、空气条件下以DCM为溶剂反应，最终以80%的产率获得目标产物3a。值得注意的是，在无光条件下进行反应仍可获得79%的产率，表明该转化无需光照即可实现。

（图片来源：Org. Lett.）

在确定最佳反应条件后，作者进一步考察了该方法的底物适用范围和官能团耐受性。结果表明，该转化具有良好的底物普适性。不同电子性质的对位取代芳基乙酸均能够顺利转化为相应的苯甲醛衍生物，其中烷基、甲氧基等供电子基团，以及卤素、氰基、酯基、三氟甲基等吸电子基团均表现出良好的兼容性。间位和邻位取代底物同样能够以中等至良好的收率得到目标产物，表明该反应对取代位置具有较好的适应性。此外，稠环、苯并二氧六环、噻吩、苯并呋喃等杂环结构以及多取代底物均可兼容该反应，获得相应醛类产物。值得注意的是，含有碳碳双键的底物能够选择性氧化生成α,β-不饱和醛，而烯烃结构保持完整，体现了该方法良好的化学选择性。

除一级芳基乙酸外，二级芳基乙酸同样适用于该反应，可高效生成相应酮类化合物，包括芳基甲基酮、环状酮以及二芳基酮等多种结构类型。该方法可应用于含羧酸官能团的药物分子衍生物的后期修饰，托美汀、伊索克酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、洛索洛芬和扎托洛芬等药物衍生底物均能够顺利转化为相应的醛或酮产物。

（图片来源：Org. Lett.）

值得注意的是，当含羧酸官能团的药物分子吲哚美辛（indomethacin）衍生物1ao参与反应时，并未得到预期的醛产物，而是分离得到32%收率的氢过氧化物中间体4ao。进一步延长反应时间或升高反应温度均未能促进其向醛转化。这一意外结果提示，该反应过程中可能涉及氢过氧化物中间体，并为后续机理研究提供了重要线索。

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为探究反应机理，作者开展了一系列控制实验。在氮气气氛下反应无法生成醛产物，表明分子氧参与了该转化过程。加入自由基捕获剂TEMPO或BHT后，反应受到抑制，并通过HRMS检测到4-溴苄基-TEMPO加合物，证明反应涉及苄基自由基中间体。进一步实验表明，预先制备的氢过氧化物4a在Et₃N作用下可高效转化为醛3a，而缺少Et₃N时仅生成微量产物，说明氢过氧化物是关键中间体，且Et₃N促进其向羰基化合物转化。此外，4a到3a的转化不受自由基捕获剂影响，表明该步骤不经历自由基过程。值得注意的是，吲哚美辛衍生底物形成的氢过氧化物由于难以进一步转化为醛而得以分离，而其他底物产生的氢过氧化物中间体则可快速转化为相应羰基产物，因此无法积累。最后，未参与反应的羧酸单元可回收，Hantzsch酯衍生的吡啶产物也可再生为Hantzsch酯。

（图片来源：Org. Lett.）

基于上述实验结果及已有文献报道，作者提出了可能的反应机理。首先，羧酸1在PhIO作用下被活化，生成相应的苯基碘（III）二羧酸酯2。随后，HE与2发生单电子转移（SET），生成碘自由基阴离子中间体Int-1、HE衍生自由基中间体Int-2以及质子，该质子可被体系中的Et₃N捕获。随后，Int-1发生O–I键断裂并伴随脱羧，释放CO₂和PhI，生成烷基自由基Int-3。Int-3随后与空气中的O₂结合形成过氧自由基Int-4，并从Int-2中夺取氢原子生成氢过氧化物4和吡啶5。最后，氢过氧化物4在Et₃N促进下通过O–O键断裂和C=O键形成过程转化为醛或酮产物3。

（图片来源：Org. Lett.）

综上，作者开发了一种Hantzsch酯促进的羧酸脱羧氧化反应，通过原位生成的苯基碘（III）二羧酸酯实现羧酸向醛和酮的转化。该反应以空气中的O₂为氧化剂，在室温、无光照和无金属添加剂条件下即可进行。机理研究表明，氢过氧化物是该转化过程中的关键中间体。该方法为从易得的羧酸前体制备醛酮类化合物提供了一种温和、实用的合成策略。在国家自然科学基金的资金支持下，该研究成果近期发表在Organic Letters上。该论文通讯作者为山东大学微生物技术研究院赵康教授和天津大学药物科学与技术学院杜云飞教授。

通讯作者简介

赵康，教授，博士生导师，教育部长江学者特聘教授，天津大学药物科学与技术学院教授首任院长（2001-2013），山东大学微生物改造技术全国重点实验室教授。主要从事有机化学、药物化学及与生物化学交叉领域的研究工作，在复杂天然产物全合成、合成方法学、糖化学、电化学等领域取得了一系列重要成果，部分研究成果发表于J. Am. Chem. Soc.、Adv. Synth. Catal.等刊物。曾获美国化学会杰出青年研究奖、国家杰出青年科学基金等荣誉。

杜云飞，教授，博士生导师。天津大学医学部药物科学与技术学院教授、中国化学会农业化学专业委员会委员、天津市药学会药物化学专业委员会主任委员。主要从事有机化学、药物化学及医药中间体工艺路线开发的研究工作，迄今以第一/通讯作者在Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Chin. J. Chem., Org. Lett., Org. Chem. Front., Commun. Chem.等刊物发表SCI论文共180多篇，已获授权专利20项，实现技术转让10项，参编论著章节7部，连续6年（2020-2025）入选爱思唯尔（Elsevier）中国高被引学者。

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