Neuron | 程龙珍团队揭示甘氨酸–GluN3A兴奋性信号介导阿片抵抗性机械痛新机制

2026年9月3日，南方科技大学生命科学学院程龙珍副教授课题组在Neuron发表题为“A descending glycinergic circuit drives opioid-resistant mechanical pain via spinal GluN3A excitatory glycine receptors in mice”的研究论文，首次揭示了一条从脑干下行至脊髓的甘氨酸能神经通路。该通路通过激活脊髓中一类非经典的兴奋性甘氨酸受体（GluN3A-eGlyRs），特异性地驱动了阿片抵抗性触诱发痛。这一发现不仅突破了“脊髓甘氨酸能信号仅介导抑制”的传统认知，更为开发针对难治性疼痛的新型非阿片类镇痛药提供了全新靶点。

慢性疼痛尤其是触诱发痛，是临床上面临的重大难题。患者在轻微触碰或衣物摩擦下即可诱发剧烈疼痛，且此类疼痛常对强效阿片类药物（如吗啡）呈现显著抵抗，严重降低患者生活质量。经典疼痛闸门控制理论提出，脊髓背角通过内源性“闸门”机制限制轻触信号进入痛觉通路。但在病理性疼痛状态下，该闸门调控如何失效、轻触信号为何被异常传递为痛觉信号，以及吗啡等阿片类药物为何对此抑制效果有限，其神经环路和分子细胞机制仍不清楚，是疼痛研究领域的核心未解问题之一。

临床上早已观察到，一些严重头面部疼痛患者（如慢性偏头痛、三叉神经痛）可伴发远端肢体（如双侧前臂）的广泛性触诱发痛，且对阿片类镇痛反应有限。该现象提示，头面部伤害性信号可能通过脑-脊髓下行机制解除脊髓背角对轻触信号的抑制，从而导致痛觉敏化泛化。但相关下行通路的解剖、递质受体特征及其阿片不敏感机制尚未阐明。

为模拟这一临床现象，研究团队构建了名为“CFH”的小鼠模型。他们向小鼠面部注射伤害性物质辣椒素或福尔马林以诱发头面部疼痛，结果发现几乎所有注射小鼠的双侧后肢均出现显著的机械性触诱发痛；更为关键的是，该触诱发痛在皮下给予吗啡后仍持续存在，表现出明确的阿片抵抗特性，成功复现了临床中“头面部疼痛引发远端阿片抵抗性痛觉敏化”的核心现象。研究人员将目光聚焦于脑干延髓头端腹内侧区（RVM）——该区域被认为是大脑对脊髓下行疼痛调控的“最后中继站”，发现一类表达甘氨酸转运蛋白2（GlyT2+）的神经元在CFH模型中被显著激活，且直接投射至脊髓背角（SDH），提示其可能构成连接脑干与脊髓的关键“专线”。

为验证该通路的因果性作用，研究团队开展了一系列功能操纵实验。当特异性杀死或化学遗传学沉默RVM→脊髓投射的GlyT2+神经元时，CFH模型小鼠的双侧后肢吗啡抵抗性触诱发痛完全消失；反之，在正常小鼠中选择性激活该通路，则足以直接诱发相同的疼痛表型。通过“功能丧失”（loss-of-function）与“功能获得”（gain-of-function）双向验证，团队证明了RVM GlyT2+→脊髓下行通路是驱动阿片抵抗性机械痛的必要且充分条件。在明确环路结构后，团队进一步发现，该下行通路的突触后靶点并非传统的抑制性甘氨酸受体，而是一种特殊的含有GluN3A亚基的NMDA受体(GluN3A-NMDAR)。该受体不响应谷氨酸，而是被甘氨酸选择性激活并介导兴奋性电流。在脊髓背角中，几乎所有生长抑素阳性（SOM+）神经元——即传递机械痛的关键兴奋性神经元——均表达功能性的GluN3A-eGlyRs。当RVM释放的甘氨酸作用于这些受体时，SOM+神经元被直接兴奋，从而“踩下油门”打开了一条原本被严密把守的吗啡抵抗性机械痛通路。该“甘氨酸–GluN3A”信号轴介导的触诱发痛能够“逃逸”吗啡的镇痛作用。

通过构建条件性基因敲除小鼠，团队进一步证实，特异性删除脊髓背角SOM⁺神经元中编码GluN3A的基因，或敲低RVM下行通路中GlyT2的表达，均可完全阻断CFH模型小鼠的触诱发痛。这些遗传学证据将环路功能与特定分子靶点紧密关联，确立了“RVM GlyT2+→脊髓SOM+/GluN3A+”这一完整的神经–分子轴(图1)。该研究不仅重新定义了甘氨酸在脊髓中的功能角色——从经典的“抑制性信使”拓展为病理状态下的“兴奋性驱动信号”，更为理解头面部疼痛与远端痛觉敏化的共病现象提供了具体的神经解剖学与分子生物学基础。针对GluN3A-NMDAR设计特异性阻断剂或干预该下行通路活性，有望为难治性触诱发痛的新药研发和临床治疗提供新思路。

图1脑干延髓头端腹内侧区（RVM）的下行甘氨酸能神经元通过“Glycine-GluN3A”信号轴激活脊髓背角（SDH）SOM+神经元上表达的兴奋性甘氨酸受体（GluN3A-NMDARs）驱动阿片类药物抵抗性触诱发痛

程龙珍团队研究助理教授董栋、博士后霍剑韬、博士后尹广娟、博士生段开放（已毕业）、硕士生胡开源（已毕业）为共同第一作者，程龙珍和董栋为共同通讯作者。空军军医大学吕岩教授、南方科技大学竺淑佳教授、复旦大学何苗教授等为本项目提供了部分转基因小鼠。西湖大学马秋富教授、南方医科大学伊峰教授在该课题开展过程中提供了宝贵建议。

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00612-4

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