再赢K药一局，康方AK112离“药王”加冕还有几步？

吴妮 | 撰文

王晨 | 编辑

康方AK112（依沃西单抗）与K药的头对头试验，终于等来了OS。

两年前，HARMONi-2研究已经在PFS终点上实现了对K药的头对头优效，令AK112一战成名。留给市场最大的悬念是：PFS赢了，OS还能不能赢？

现在，这个问题有了部分答案。

康方生物近日宣布，HARMONi-2研究达到OS关键次要终点，取得具有统计学显著性和临床意义的生存获益。详细数据将在9月12日召开的WCLC上正式披露。

对于晚期肿瘤治疗而言，PFS证明药物能够延缓疾病进展，而OS更直接回答患者能否活得更久。当一种新药试图挑战已经建立多年的标准治疗时，漂亮的PFS只是第一步，OS决定这种优势究竟能走多远。

因此，HARMONi-2达到OS终点无疑是一个重要的正面信号。但资本市场的反馈并没有想象中热烈：消息发布当日，康方股价最终收涨3.47%。

市场的克制并不难理解。

HARMONi-2和此前读出OS的HARMONi-6都是中国单区域研究。它们正在让AK112在中国市场的临床价值越来越确定，但康方今天更大的估值想象力，来自海外。

真正悬而未决的是：到了全球患者中，尤其美国市场，AK112还能不能复制这样的优势？

多位业内人士在评价HARMONi-2时也表现得颇为克制。中国区三期试验的成功，并不意味着HARMONi-3这项全球III期也能自动复制成功。

HARMONi-3，尤其其中的鳞癌队列，是AK112全球商业价值最重要的爆发点之一。一旦在全球III期中头对头赢下K药，AK112才真正具备冲击“药王”的资格。

OS疑云正在消退吗？

2024年WCLC，HARMONi-2打响了头对头K药的第一枪。

这项中国单区域III期研究，在PD-L1阳性（TPS≥1%）一线晚期NSCLC患者中，直接比较依沃西单抗与帕博利珠单抗单药治疗。

当时公布的PFS结果相当惊艳：依沃西单抗组中位PFS为11.14个月，K药组为5.82个月，HR=0.51，疾病进展或死亡风险降低约49%。

但一个问题随即出现：PFS这么好，能不能最终转化成OS？

默沙东首席医疗官Eliav Barr当时公开表示，PFS获益“不一定能转化为OS获益”。基于以往PD-1/VEGF组合的经验，OS是一个更难呈现的终点，也可能成为AK112获得FDA认可需要面对的关键挑战。

2025年4月，HARMONi-2在OS数据成熟度约39%时进行期中分析，依沃西单抗对比K药的OS HR为0.777，死亡风险下降22.3%。但由于此次早期分析分配的α值极少，统计显著性门槛极高，并未达到预设要求。

消息公布后，康方海外合作方Summit股价一度暴跌近37%。OS由此成为笼罩在AK112头顶最大的疑云之一。

今年6月，HARMONi-6率先缓解了这一担忧。这项研究的OS中期分析HR低至0.66，明显修复了市场对于AK112长期生存获益的信心。

现在轮到HARMONi-2。

按照一位业内人士的判断，成熟OS HR可能最终落在0.75—0.77区间。这个数字即使不及HARMONi-6的0.66，也并不令人意外——HARMONi-2面对的是已经拥有成熟生存证据的K药，挑战难度本身更高。

另一位业内人士预计随着数据进一步成熟，HR可能会比0.777再好一点，大概在0.76左右。

当然，这只是猜测，具体数字目前还没有正式公布。

真正重要的是，如果成熟OS继续保持明确获益，就意味着此前强劲的PFS结果开始向长期生存获益转化。AK112在中国一线肺癌市场的临床价值，也由此进一步得到夯实。

但“中国价值”与“全球价值”之间，还有一道门槛。

-02-

HARMONi-3，才是真正的大考

目前，AK112跨越这道门槛已经出现了一个重要的积极信号。

今年6月，针对EGFR敏感突变非鳞NSCLC的全球多中心III期HARMONi公布最新OS分析：ITT人群OS HR达到0.76，Western subgroup的OS HR同样为0.76。

此前Western subgroup的OS HR曾从0.98改善至0.84，如今进一步来到0.76。这不能证明AK112在所有适应症、所有西方患者中都能复制中国数据，但至少降低了一个重要担忧：依沃西单抗的疗效是否主要局限于中国或亚洲患者。

Summit已经基于HARMONi向FDA提交BLA，PDUFA日期为今年11月14日。如果获批，依沃西单抗将跨过美国注册的重要门槛。

但HARMONi对应的是EGFR敏感突变、TKI治疗后的NSCLC。Summit估算，美国每年符合这一治疗场景的患者超过1.4万人——有商业价值，却还不是AK112真正的大市场。

真正改变其全球商业化天花板的，是HARMONi-3。

这项全球多中心III期研究直接比较依沃西单抗+化疗与K药+化疗，包括鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC两个独立分析队列。

目前成功预期相对最高的是HARMONi-3的鳞癌队列。因为它在中国有HARMONi-6作为参照。HARMONi-6同样是在一线鳞癌中使用依沃西单抗联合化疗，并且已经获得成功，PFS很好，今年ASCO Plenary公布的OS数据看起来也不错。所以现在最关键的问题，就是HARMONi-3的全球鳞癌队列能不能把HARMONi-6在中国看到的优势重复出来。

如果成功，AK112的产品定位将发生根本变化，从一款已经在中国证明价值、逐渐进入海外特定适应症的创新药，真正进入全球一线肺癌核心市场。HARMONi-3如果成功，将会有巨大的市场。

但这场比赛目前仍然胜负未定。

今年5月，HARMONi-3鳞癌队列早期PFS中期分析没有达到预设的统计学显著性。由于此次分析分配的α值很少，统计门槛极高，独立数据监查委员会建议研究继续进行。

严格来说，这还不能证明HARMONi-3已经无法在欧美或全球人群中复制HARMONi-6，因为具体HR和欧美亚组数据都没有公布；但至少没有像HARMONi-6在中国那样，很早就显示出足够强、足以跨过这一高门槛的PFS优势。

这也是为什么市场开始担心：中国看到的那么好的PFS，到了全球人群中究竟还能不能重复。如果最终PFS不够好，那么OS能不能做出足够强的结果，自然也会增加不确定性。

HARMONi-3还有一个非鳞癌队列，也是依沃西单抗联合化疗对照K药联合化疗。对于这个队列，一位业内人士认为成功概率可能比鳞癌更低。一个原因是康方此前在中国并没有做完全对应的非鳞癌一线“依沃西单抗+化疗对K药+化疗”的III期的验证。因此从开发路径上看，这一队列本身的不确定性就更高。也正因为如此，目前市场对于HARMONi-3最主要的期待，还是放在鳞癌队列上。

所以对Summit和AK112来说，最近成功预期相对最高，同时又可能真正打开大市场的，就是HARMONi-3的鳞癌队列。这个结果现在还在等待。

-03-

赢下临床，还要赢下市场

即便HARMONi-3最终成功，“药王加冕”的故事也没有结束。

首先是一个非常现实的问题：医生愿不愿意换药。

HARMONi-6的中国数据显示依沃西单抗整体安全性可控，但ASCO 2026特邀讨论人Julie Brahmer指出，该研究排除了75岁以上及部分出血高风险患者，65岁以上亚组获益也有所减弱。

这会直接影响医生的处方选择。K药已经使用多年，安全性管理路径成熟，而依沃西单抗增加了VEGF相关的出血、高血压等风险。要让医生从熟悉的K药方案切换过来，疗效优势必须足以覆盖新增的安全性顾虑。这也是Brahmer认为HARMONi-6尚不足以立即改变中国以外临床实践的重要原因。

另一个问题是：AK112还有多长的时间窗口？

PD-(L)1/VEGF双抗已经不再是康方一家的赛道。默沙东、BMS等跨国药企已经密集进入，LM-299、BNT327等产品正在加速全球开发。

这意味着AK112不仅要赢，还要尽快赢。

今天的HARMONi-2 OS达到终点，让AK112在中国市场的临床价值进一步坐实；HARMONi在EGFR突变人群中释放出了跨地域复制的积极信号，但在商业价值更大的EGFR野生型一线人群中，欧美患者的OS证据仍然缺位，答案要等HARMONi-3。

如果HARMONi-3、HARMONi-7不能尽早建立足够大的临床优势，后来者可能凭借成熟的全球临床和商业网络快速追赶，压缩AK112的先发红利。

而HARMONi-7，是更远的一场硬仗。

这项全球III期研究针对PD-L1高表达一线NSCLC患者，直接比较依沃西单抗单药与K药单药，它实际上是在全球人群中重新验证HARMONi-2的核心逻辑。目前HARMONi-7还在进行中，结果没有出来。上述业内人士判断，HARMONi-7成功的概率可能还低于HARMONi-3的鳞癌队列。

依沃西单抗离“药王”加冕依旧还有一段距离。