浙江
肺癌软脑膜转移是晚期非小细胞肺癌的严重并发症，患者中位生存期仅为2至5个月，目前临床上缺乏有效的治疗手段。2026年8月26日，广东省人民医院吴一龙/黎扬斯团队和中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏团队合作完成了题为《FUS inactivation promotes leptomeningeal metastasis of lung cancer through the up-regulation of CD36》的研究。他们利用体内全基因组CRISPR筛选技术，发现了FUS基因失活驱动肺癌软脑膜转移的关键机制，并证实了靶向CD36能够有效抑制这一过程。
研究团队构建了非小细胞肺癌的软脑膜转移小鼠模型并开展了大规模的CRISPR-Cas9体内筛选工作。他们通过将携带GeCKO v2文库的A549和PC9细胞注入免疫缺陷小鼠体内，从发生软脑膜转移的小鼠脑脊液中分离出转移性肿瘤细胞并进行了sgRNA富集分析。在筛选结果中，FUS基因的sgRNA在多个独立批次的转移细胞中均表现出了显著富集，这促使他们进一步验证了FUS缺失对软脑膜转移的影响。他们发现FUS缺失的肺癌细胞穿越脑内皮细胞屏障的能力明显增强，在小鼠模型中引发了更高的软脑膜转移发生率并且显著缩短了动物的生存期。在临床样本中，FUS表达水平较低的肺癌患者其软脑膜转移发生得更早，并且确诊转移后的生存期也更短。
FUS对软脑膜转移的抑制作用是通过调控CD36的表达实现的，研究团队通过RNA测序和CLIP-seq技术揭示了这一分子通路的细节。他们发现FUS蛋白能够直接结合并 destabilize PPARA的mRNA分子，而PPARA作为CD36的正向转录调控因子，其mRNA的稳定性下降会导致CD36表达受到抑制。在FUS缺失的情况下，PPARA mRNA水平升高进而解除了对CD36表达的抑制，这使得肿瘤细胞表面的CD36显著上调。CD36作为脂肪酸转运蛋白，其高表达促进了肺癌细胞对脂肪酸的摄取能力，增强了细胞的氧化磷酸化代谢水平，并且推动了线粒体的融合与形态重塑。这些代谢层面的改变为肿瘤细胞在脑脊液这一营养匮乏的环境中生存和增殖提供了能量基础。
CD36高表达的肿瘤细胞通过分泌基质金属蛋白酶2来破坏脑内皮细胞之间的紧密连接结构，研究团队观察到CD36过表达并且经过棕榈酸处理的肺癌细胞上清液能够显著降低脑内皮细胞中ZO-1和claudin-1的表达水平。当使用CD36抑制剂SSO阻断脂肪酸摄取或者敲除MMP2基因之后，内皮细胞屏障的完整性得到了恢复并且肿瘤细胞的穿内皮迁移能力明显减弱。在动物模型中，CD36缺失或者MMP2缺失都显著降低了肺癌细胞的软脑膜转移发生率并且延长了小鼠的生存时间。研究还发现FUS缺失会诱导肺癌细胞出现神经内分泌分化样表型，这些细胞在脑脊液环境中延伸出类似神经突起的结构并且上调了SOX2、MAP2、NSE和SYP等神经内分泌标志物的表达，而这一表型的出现同样依赖于CD36介导的脂肪酸代谢。
脂肪酸摄取增加导致细胞内乙酰辅酶A水平升高并增强了H3K27ac组蛋白修饰，研究团队的CUT&Tag实验证实了神经内分泌分化相关基因和MMP2基因启动子区域H3K27ac修饰的富集程度明显增加。他们在临床样本中验证了上述发现的价值，来自软脑膜转移患者的脑脊液肿瘤细胞中CD36阳性细胞比例显著高于无软脑膜转移的脑转移患者，并且CD36高表达的患者其确诊软脑膜转移后的生存期更短。在接受鞘内治疗的患者中，治疗有效的患者脑脊液中CD36阳性肿瘤细胞数量出现下降而治疗无效的患者则表现为上升。研究团队使用CD36小分子抑制剂SSO和CD36中和抗体分别处理了多种肺癌软脑膜转移小鼠模型，两种干预手段均有效抑制了软脑膜转移的进程并且延长了动物的生存期，此外使用β受体阻滞剂普萘洛尔抑制神经内分泌分化也取得了类似的治疗效果。该研究为肺癌软脑膜转移的临床干预提供了新的理论基础和潜在的治疗靶点。
READING
BioPeers
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
