刷新纪录！晚期肺癌最长控癌时间数据公布

同样是EGFR突变的肺癌患者，同样在服用奥希替尼，现实中却会出现截然不同的结果，一部分人肿瘤可以被长期控制，还有一部分人会早早出现耐药，很多人会疑惑造成这种差距的原因到底是什么，基因报告当中的TP53突变，就是一个值得大家重视的风险信号。大约有四成到五成的EGFR突变肺癌患者，会同时伴随TP53突变，已有多项研究表明，携带这类共突变的患者，会更容易发生耐药，整体治疗的预后也相对更差。科研人员经过不断探索发现，对于EGFR合并TP53突变的这部分患者，奥希替尼搭配化疗的联合治疗模式，能够有效延缓耐药的到来，不过TP53仅仅是风险提示，并不是检出这个突变就一定要立刻加上化疗，最终治疗方案的敲定，还需要综合患者的身体状态、转移病灶情况等多重因素一起权衡。最新出炉的3期临床试验数据显示，这套联合方案，可以把患者的中位肿瘤控制时间从15.6个月提升至34个月，这里也要说明，中位肿瘤控制时间代表群体当中一半患者可以达到的控制时长，并不是所有人的平均治疗时长。

我们可以用一个通俗的比喻来理解这两个基因的作用，如果把癌细胞比作一台疯狂疾驰的汽车，EGFR就相当于汽车的油门，当EGFR发生突变之后，油门就处于卡死的状态，不停驱动癌细胞增殖生长，奥希替尼这类EGFR靶向药物，就相当于松开卡死的油门，遏制癌细胞疯狂扩张的势头。而TP53基因就好比细胞内部的质量质检员，一旦这个基因发生突变，细胞自我纠错、自我筛查的机制就会失效，相当于车子的安全部件全部损坏，癌细胞会变得更加难以管控，所以同时携带EGFR和TP53突变的肿瘤，治疗难度会明显上升。

这项名为TOP的3期临床试验，一共纳入294名晚期复发肺癌患者，所有受试者都同时存在EGFR与TP53共突变，并且之前没有接受过全身性药物治疗，属于一线治疗，受试者被分为两组，一组使用奥希替尼联合化疗，另一组单用奥希替尼。最终的试验结果可以看到，联合治疗组中位肿瘤控制时间达到34个月，单药治疗组为15.6个月，数据直观证明，针对这类更容易耐药的共突变人群，一线选择联合方案，能够更长时间压制肿瘤发展。但联合治疗也并非人人都适合，化疗的加入会带来相应的副作用，会增加身体乏力、血细胞下降、恶心呕吐等不良反应，身体基础条件好的年轻患者，更有机会从这种积极的联合方案当中获益，而年纪偏大、体质偏弱，或是合并多种基础疾病的患者，就要更加谨慎地评估风险。

很多患者也十分关心，如果奥希替尼治疗之后出现耐药，后续二线治疗该如何选择，目前还没有统一的最优标准答案，不过有两套治疗方案受到业内较多关注，分别是埃万妥单抗联合化疗，还有Dato‑DXd单药治疗，两套方案均具备明确的抗肿瘤效果，但不良反应各有不同。埃万妥单抗属于双靶点抗体药物，可以同时作用于EGFR以及MET两个和肿瘤相关的靶点，临床数据显示，搭配化疗一同使用，可以延缓疾病进展，不过副作用也会随之升高，相关研究当中，联合方案重度不良反应发生率达到72%，对比单纯化疗的48%明显上升，因此临床上更多会优先给到身体耐受度更好的年轻患者。Dato‑DXd是一款ADC抗体偶联药物，我们可以把它理解成自带导航系统的化疗制剂，普通化疗进入人体之后会遍布全身，容易误伤正常健康细胞，而ADC药物可以精准识别癌细胞表面特定靶点，再释放抗癌药物进行打击，靶向性更强。Dato‑DXd靶向癌细胞表面广泛表达的TROP2蛋白，在曾经接受过EGFR靶向药以及含铂化疗的EGFR突变肺癌人群当中，大约43%的患者用药之后肿瘤出现明显缩小，即便部分已经发生脑转移的患者，也能够观察到治疗效果，但这款药物也存在需要留意的风险，有可能诱发眼部相关不良反应，治疗期间需要眼科同步监测随访。

挑选二线治疗方案的时候，除了疗效和副作用，现实层面的治疗负担同样不能忽视，不同的治疗方式，带给患者的时间与精力消耗差距很大。就拿埃万妥单抗相关治疗来说，需要静脉输注，还要提前预防、处理皮疹等各类不良反应，意味着患者要频繁往返医院，耗费大量时间。过往一项一线治疗相关研究做过测算，埃万妥单抗联合拉泽替尼，第一年患者需要花费三百多个小时在医院就医；奥希替尼单药治疗，第一年就医相关时长大约36小时；就算是奥希替尼联合化疗，就医时长也仅在73小时左右。对于还需要工作生活，或是居住地距离医院较远的患者，这种现实负担，会直接影响治疗能不能长期坚持下去。

不少患者耐药进展之后会选择抽血做液体活检，液体活检取样方便，可以捕捉到不少基因层面的改变，但这项技术也存在局限，没有办法看到肿瘤组织本身发生的形态转变。部分EGFR突变肺癌，经过长期治疗之后，会发生肿瘤类型转化，原本是非小细胞肺癌，后续演变为小细胞肺癌，一旦出现这种转变，整套治疗思路都要随之更改，而这种变化，单纯依靠抽血检测往往很难发现。所以当肿瘤出现耐药进展，重新取肿瘤组织做病理活检依旧十分关键，尤其是同时携带TP53和RB1突变的患者，要格外警惕肿瘤类型发生转化，RB1和TP53相类似，同样是管控细胞异常增殖的重要基因，发生突变之后细胞更容易失控恶变。

综合来看，检出TP53突变不用过度恐慌，它更多是一个提示信号，提醒我们肿瘤的治疗难度会有所上升。对于EGFR突变肺癌患者，要综合多方面去考量后续规划，不光要看奥希替尼是否适用，还要评估初始阶段要不要采用联合方案，自身身体能不能耐受相应的不良反应，耐药之后是否需要重新完成组织活检，同时充分了解各类后手治疗方案的优势与短板，结合自身实际情况做出选择。

免责声明：本文仅为医学科普，不作为个体诊疗方案，临床试验结果不能直接等同于全部人群的实际疗效，靶向、化疗药物均为处方药，所有治疗决策请遵从肿瘤专科医生指导。

参考文献

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