大脑纹状体神经元图谱或将指引新药物疗法研究

大脑中一个名为纹状体的区域对许多认知和运动功能至关重要，包括决策制定、运动控制、习惯形成以及奖励处理。它还与成瘾行为密切相关，并在亨廷顿病、精神分裂症及其他疾病中受到显著影响。

麻省理工学院的研究人员为帮助科学家开发针对上述疾病的新疗法，绘制了一份纹状体神经元新图谱。借助单细胞RNA测序及其他技术，他们根据基因表达情况识别出31个神经元亚群。

这些亚群中包含与成瘾、抑郁和精神分裂症相关的神经元。研究人员还揭示了纹状体中部分神经元对亨廷顿病更为敏感的原因。研究人员表示，上述所有发现均有助于科学家开发治疗相关疾病的新药物。

"我们将此视为推动亨廷顿病和阿片类药物使用障碍项目深入研究的基础。我们需要一张路线图来明确纹状体的细胞构成。"麻省理工学院皮克尔神经科学教授、皮克尔学习与记忆研究所所长米里亚姆·海曼表示。

海曼；麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室计算机科学教授、MIT与哈佛大学博德研究所成员马诺利斯·凯利斯；以及达纳-法伯癌症研究所首席研究员、布莱根妇女医院暨哈佛医学院神经学教授达娜·加布兹达，共同担任这项研究的通讯作者，论文今日发表于《细胞》期刊。麻省理工学院博士后拉利·林维尔与麻省理工学院研究生本杰明·詹姆斯为论文共同第一作者。

纹状体的图谱绘制

纹状体位于大脑深处，接收来自皮层、中脑、海马体及其他区域的多样化输入，用于协调规划、运动和决策，同时处理奖励信号。本研究重点关注纹状体中数量最多的细胞类型——中型多棘神经元，这是一种对多巴胺产生响应的抑制性神经元。

大多数中型多棘神经元属于以下两条通路之一：直接通路（促进运动）或间接通路（抑制不必要的运动）。这两条通路可通过所表达的多巴胺受体类型加以区分，分别为多巴胺受体1型（D1）和多巴胺受体2型（D2）。

在这两大分类之外，科学家已知存在众多执行不同功能的亚群，尤其集中在纹状体腹侧（下部）区域。然而，由于既往研究多聚焦于特定亚区，缺乏对纹状体细胞组织的整体性认识，如何对这些细胞进行统一分类一直存在争议。

为攻克这一难题，研究人员与美国和加拿大的脑库紧密合作，收集了代表不同解剖区域的死后纹状体样本。

随后，他们采用三种不同技术对样本进行分析，包括单细胞RNA测序——一种可测量单个细胞内RNA分子以揭示基因表达情况的方法。另外两种技术——多重荧光原位杂交和空间转录组学——则帮助研究人员识别组织内的空间组织原则。

借助上述技术，研究人员共识别出31个不同的神经元亚群，其中包括9种中型多棘神经元。在这些中型多棘神经元类型中，有两个"异常"亚群似乎在精神分裂症、物质使用障碍和抑郁症中发挥重要作用。

其中一个亚群称为D1异常神经元，其与成瘾和物质使用障碍相关基因（尤其是阿片类响应基因）的表达水平较高。另一个亚群称为D2异常神经元，其对抗抑郁药产生响应的基因表达水平较高。两个亚群对氯氮平（一种用于治疗精神分裂症的抗精神病药物）均表现出强烈响应。

氯氮平是现有最有效的抗精神病药物之一，但由于少数患者服用后可能引发致命性血液疾病，在美国并未得到广泛应用。海曼表示，如今研究人员已明确该药物作用于哪些细胞，或可据此设计出更具针对性的疗法，在克服精神病症状的同时避免有害副作用。

亨廷顿病的易感性

论文的另一项重要发现揭示了纹状体背侧（上部）区域对亨廷顿病更为易感的原因。亨廷顿病由遗传性亨廷顿蛋白基因突变引起，该突变携带过多称为CAG重复序列的重复性DNA片段。

研究人员发现，背侧区域的中型多棘神经元表达较高水平的MSH2和MSH3基因，这两个基因会促使亨廷顿蛋白基因中的CAG重复序列不断增加。随着重复序列的累积，突变型亨廷顿蛋白对细胞的损害也愈发严重。

研究人员还发现，腹侧纹状体中一类形成岛状结构的罕见中型多棘神经元亚群，对CAG重复序列的累积具有更强的抵抗力。海曼表示，对这类细胞的深入研究，或许有助于研究人员探索如何诱导其他中型多棘神经元获得类似的抗病性。

"研究这些神经元所表达或不表达的基因，或许能为我们提供一些线索，探索如何使其他中型多棘神经元具备同等的韧性。"她说道。

物质使用障碍的新认识

研究人员还将人类组织样本的研究结果与小鼠样本进行对比，发现了若干差异，尤其体现在药物响应和物质使用障碍相关基因的表达上。其中一个编码mu阿片受体（OPRM1）的基因在人类D1异常神经元亚群中高度表达，而在小鼠相应神经元亚群中则未见此现象。

这意味着标准小鼠模型可能无法完整呈现阿片类药物响应的生物学机制，若将小鼠改造为以类似人类的方式表达该受体，将显著提升这些模型的准确性。

"我们在人类腹侧纹状体观察到的部分多样性具有物种特异性，对啮齿动物物质使用障碍建模具有重要影响。"海曼表示，"现在我们对物种差异有了更深入的了解，可以针对保守基因相关的具体问题使用啮齿动物模型，同时也可以考虑对部分模型进行人源化改造。"

研究人员希望，这份由脑库捐献者及其家属贡献的组织样本、跨学科跨机构共同构建的图谱，能为探索最难治疗的脑部疾病新疗法的研究人员提供重要的研究起点。

本研究的资金支持部分来自美国国立卫生研究院、G. 哈罗德与莱拉·Y·马瑟斯慈善基金会、自由共同基金会、纳塔利亚心理健康基金会、比斯瓦斯家族基金会及米尔肯研究所。

Q&A

Q1：纹状体神经元图谱是如何绘制的？用了哪些技术？

A：研究人员与美国和加拿大脑库合作，收集了来自不同解剖区域的死后纹状体样本，并综合运用三种技术进行分析：单细胞RNA测序（测量单细胞基因表达）、多重荧光原位杂交以及空间转录组学。通过这些手段，研究团队最终识别出31个神经元亚群，其中包括9种中型多棘神经元。

Q2：这项研究对亨廷顿病治疗有什么意义？

A：研究发现，纹状体背侧区域的中型多棘神经元高度表达MSH2和MSH3基因，这两个基因会促使亨廷顿蛋白中的CAG重复序列不断增加，从而加剧细胞损伤。同时，研究人员还发现腹侧纹状体中存在一类对CAG积累具有较强抵抗力的罕见神经元，对这类细胞的深入研究，或许有助于开发出提升其他神经元抗病能力的新疗法。

Q3：小鼠模型在研究阿片类物质使用障碍时有哪些局限？

A：研究发现，编码mu阿片受体（OPRM1）的基因在人类D1异常神经元中高度表达，但在小鼠相应神经元中并无此现象，说明标准小鼠模型无法完整重现人类阿片类药物响应的生物机制。研究人员建议，可通过人源化改造使小鼠以类似人类的方式表达该受体，从而显著提升动物模型的准确性。