Nat Med | 潘翔宇等发现靶向肠道真菌改善IBD患者病情、重塑肠道微生态

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一类由遗传、免疫、环境及肠道微生物共同驱动的慢性炎症性疾病。尽管生物制剂和小分子药物不断发展，仍有部分患者疗效有限、反复复发或持续进展。长期以来，IBD微生物组研究和干预主要聚焦于细菌，而肠道真菌在疾病中的作用及其可干预性仍缺乏系统的人体证据。

2026年9月1日，美国康奈尔大学医学院潘翔宇等在Nature Medicine在线发表题为Antifungal therapy improves microbiome dynamics in inflammatory bowel disease的研究论文。研究团队以伴有轻度口腔念珠菌病（鹅口疮）的IBD患者为切入点，建立前瞻性观察性IVAN队列，并比较仅局部作用于口腔的制霉菌素与可同时作用于口腔和胃肠道的氟康唑处理的IBD患者的肠道微生物稳态和疾病状态。研究发现，氟康唑可有效降低肠道念珠菌负荷，促进有益细菌及抗炎代谢物恢复，并与疾病活动度下降和疾病进展风险降低相关。该研究为基于真菌特征筛选患者、开展精准抗真菌辅助治疗提供了临床和机制框架。

口腔—肠道共享白色念珠菌，为精准筛选患者提供入口

并非所有IBD患者都存在相同的真菌异常，因此抗真菌干预首先需要回答“哪些患者可能获益”。研究团队发现，在部分伴有口腔念珠菌病（鹅口疮）的IBD患者中，口腔与粪便分离的白色念珠菌（Candida albicans）在系统发育、单核苷酸变异及杂合性缺失特征上高度接近，提示同一菌株可能在口腔和肠道共同扩增。

图1｜IVAN研究设计及口腔—肠道共享C. albicans菌株。

这一发现不仅支持潜在的“口腔—肠道传播或共享定植”模式，也提供了一个具有临床可操作性的患者分层入口：口腔真菌表现可能提示部分患者同时存在肠道念珠菌扩增，为后续真菌定量、菌株分析和抗真菌药物敏感性检测提供筛选线索。

不同作用部位的抗真菌方案揭示：影响IBD微生态需要真正靶向肠道真菌

研究共纳入53例伴有轻度口腔念珠菌病（鹅口疮）的轻至中度IBD患者，其中UC患者30例、CD患者23例。根据临床医生独立作出的常规治疗决策，18例接受制霉菌素“含漱后吐出”治疗（ORNT），35例接受口服氟康唑治疗（GIFT）。所有患者继续原有IBD治疗，研究团队在治疗前以及第2、4和8周纵向收集样本，并开展真菌ITS测序、宏基因组测序和非靶向代谢组学分析。

两种方案均能缓解口腔念珠菌病症状，但对肠道真菌的作用明显不同。局部制霉菌素并未降低粪便真菌负荷，也未显著改变肠道真菌群落；相比之下，氟康唑治疗后，大多数患者粪便中可培养念珠菌显著下降，多种机会致病真菌以及白色念珠菌、近平滑念珠菌的丰度和检出率均减少。部分患者停药后出现真菌重新定植，但菌群和代谢层面的有益变化仍可持续至后续随访。

靶向真菌引发跨界微生态重塑，有益菌和抗炎代谢功能同步恢复

肠道真菌和细菌共同构成复杂的跨界生态网络。研究显示，氟康唑降低真菌丰富度的同时，细菌丰富度呈上升趋势；在全部患者中，白色念珠菌丰度与细菌多样性呈负相关。进一步的宏基因组分析发现，氟康唑组中多种与肠道健康相关的短链脂肪酸产生菌逐渐增加，包括Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia hominis、Clostridium butyricum、Odoribacter splanchnicus及多种Eubacterium菌。

这些群落变化进一步反映在代谢功能上。氟康唑组中丁酸水平升高，并与F. prausnitzii的增加相一致；己酸、部分胆汁酸相关代谢物及脂肪酸代谢通路也呈恢复趋势。与此同时，由IBD相关代谢物构建的微生物失调评分逐渐下降。相反，制霉菌素组未出现相同方向的细菌和代谢恢复。

因此，该研究所揭示的并非单纯“清除真菌”，而是降低机会致病真菌的生态优势后，释放有益细菌及其代谢功能的恢复空间，进而形成“真菌下降—有益细菌扩增—抗炎代谢物恢复”的连续生物学链条。

微生态改善与部分患者疾病活动度下降相关

在具有完整纵向临床数据的49例患者中，治疗结束时，氟康唑组81.8%（27/33）的患者疾病活动指数出现数值下降，而制霉菌素组为50.0%（8/16）。至第4周或第8周，氟康唑组这一比例达到94.0%（31/33），制霉菌素组为56.3%（9/16）。按照预设临床应答标准，氟康唑组45.5%（15/33）达到临床应答，高于制霉菌素组的25.0%（4/16）。

在8周随访期内，氟康唑组估计疾病进展概率为3.0%，而制霉菌素组为37.5%。跨组学相关分析进一步显示，念珠菌及微生物失调相关代谢物与疾病活动度正相关，而细菌多样性、健康相关菌群和丁酸产生菌与疾病活动度负相关。

从真菌分层到精准辅助治疗：为IBD干预提供新路径

该研究的重要意义在于提出了一种不同于广泛抑制微生物的精准策略：先识别具有真菌相关临床表现和肠道念珠菌扩增的患者，再通过短期或阶段性抗真菌干预降低机会致病菌株的优势占位，从而推动整个肠道生态系统“重置”。这种干预可能无需永久清除共生真菌，便可产生更持久的细菌和代谢改善，同时有望减少长期用药及耐药选择压力。

当然，研究仍存在样本量有限、非随机分组、缺乏安慰剂对照、可能存在残余混杂、未进行短期重复内镜评估以及菌株层面分析样本有限等局限。但是，基于本研究的发现及由此形成的临床假设，研究团队已进一步启动FUN-CD临床试验（NCT06274554）。该试验是一项前瞻性、随机、安慰剂对照的III期研究，拟在克罗恩病患者中比较“氟康唑”与“安慰剂”，以检验靶向肠道真菌能否进一步提高现有治疗的临床应答。该研究计划入组120例患者，目前正在Weill Cornell Medicine开展招募。这意味着本研究提出的“真菌分层—精准抗真菌辅助治疗”策略，已从观察性多组学证据进一步推进至随机临床试验验证阶段。

总体而言，该研究将IBD中的肠道真菌从长期被忽视的微生物组成部分，推进为一个可检测、可分层且可能可干预的治疗靶点。研究建立了从临床表型识别、真菌靶向干预、跨界微生态重塑到临床改善信号的完整转化链条，并已进一步进入随机临床试验验证阶段，为未来在特定IBD亚群中探索抗真菌辅助治疗奠定了基础。

同行评议高度评价：从真菌到IBD临床转化获得认可

值得一提的是，Nature Medicine 公开的同行评议信息显示，本研究由微生物学家 Julie Segre、IBD 肠道微生物专家 Aonghus Lavelle 和国际 IBD 临床研究专家 Geert D’Haens 参与评审。审稿人对工作给予了高度评价，称其为 “a novel approach”、“a very clever natural experiment” 和 “a fascinating piece of work”，并认为该研究是推动 IBD 真菌从机制研究走向潜在治疗靶点的重要一步康奈尔医学院潘翔宇为论文第一作者，Iliyan D. Iliev教授为通讯作者。Randy S. Longman和 Ellen J. Scherl为该研究的临床合作教授。该研究由康奈尔医学院、Jill Roberts炎症性肠病研究所及多家合作机构共同完成。

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04616-y

制版人： 十一

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