Scripps研究所Shenvi组Science：铁催化[1+1+1]环丙烷化合成多取代环丙醇

导读

最近，美国斯克利普斯研究所（Scripps Research）Ryan A. Shenvi课题组，报道了一种新颖的铁催化三组分[1+1+1]环丙烷化反应，可以通过迭代外球反应机制，实现2-吡啶基羧酸酯和两个卡宾前体的连续交叉偶联，得到多取代环丙醇硅醚产物。反应中，2-吡啶基羧酸酯先和铁叶立德发生无痕导向烯烃化反应，立体选择性、区域选择性和化学选择性得到烯醇硅醚中间体。此中间体可与另一个卡宾前体发生环丙烷化得到环丙醇产物，或与其它试剂反应得到α位官能团化产物，也可以自身发生分子内环化得到环化产物。相关研究成果于近期在线发表在《科学》杂志上（Science,2026, DOI: 10.1126/science.aej0194）。

背景及出发点

环丙醇（Cyclopropanols）是一种应用广泛的合成子，也是valgamicin C、grazoprevir等药物分子的重要结构片段（Fig.1A）。其所具有的环张力（28 kcal•mol−1），能够显著增强羟基反应性，从而通过开环方式得到金属高烯醇化物、β-酮自由基和烯丙基碳正离子等常规方法难获取活性中间体。此外，通过去氧化反应等方法，也能保留张力环得到取代环丙烷。

几十年来，环丙醇的合成主要是通过[2+1]环丙烷化方法实现（Fig.1B），但此类方法存在官能团兼容性、立体和区域选择性等难题。例如，1）应用广泛的Kulinkovich反应主要得到反式1,2-二取代环丙醇，且需要使用化学计量格氏试剂或强还原剂来得到高活性有机钛中间体；2）烯醇硅醚和金属卡宾体间的环丙烷化反应，则在预制备烯醇硅醚时难以实现高区域和立体选择性（Fig.1C）。此文Ryan A. Shenvi课题组，计划发展出一种模块化[1+1+1]环丙烷化方法，以解决[2+1]环丙烷化方法存在的兼容性和选择性难题。为此，需要实现活性烯醇硅醚中间体的立体和区域选择性原位生成，以便与卡宾在兼容条件下继续发生环丙烷化。

此文课题组最近报道了一种硫酯和源自硫酯的氧杂钴卡宾间异源偶联反应，能高化学和立体选择性得到双硅氧基烯烃（Fig.1C, 10.1038/s41557-025-02036-y）。受此启发，作者认为羧酸酯与烷基卡宾间的类似偶联反应，能高选择性得到[1+1+1]环丙烷化所需活性烯醇硅醚中间体。所需烷基卡宾，能以醛、重氮酯和偕二卤化物等为原料，经铁卟啉催化剂催化得到。

基于此分析，此文作者成功发展出多种多组分反应（Fig. 1D），包括铁卟啉催化的[1+1+1]顺式选择性环丙醇合成反应。反应中，2-吡啶基羧酸酯先和原位生成铁卟啉卡宾体发生分子间加成，实现叶立德转移，改变铁卟啉卡宾体固有的亲电性，接着通过分子内亲核加成得到α-吡啶酮，最后经铁介导的还原C-N键裂解和硅基化反应，立体选择性得到活性烯醇硅醚中间体。吡啶在此反应中可以作为无痕迹导向基团，促进三组分经外球机理发生反应。

（Fig. 1，来源：Science）

图文解析

环丙醇合成研究：作者首先研究[1+1+1]顺式选择性环丙醇合成反应。如Fig. 2A所示，以溴化物5a为卡宾前体，通过对羧酸酯底物、添加剂、铁催化剂等进行细致优化（详见SI中Fig. S1-S8），可得出2-吡啶基羧酸酯4a为优选底物、FeTPPCl为优选催化剂、TBAB为优选添加剂。基于此优选条件，在室温下反应，能以66%收率和大于20:1 Z/E值得到活性烯醇硅醚中间体6。底物或添加剂中存在的吡啶氮原子对此反应的发生至关重要。

在烯醇硅醚生成后，加入另一个卡宾前体二氯甲烷并加热反应（Fig. 2B条件A），能以63%收率和大于20:1 d.r.值得到顺式环丙醇硅醚产物7a。如果同时加入二氯甲烷，待烯醇硅醚在室温下反应生成后继续加热反应（Fig. 2B条件B），也能以51%收率和大于20:1 d.r.值得到顺式环丙醇硅醚产物7a，这表明溴化物卡宾前体5a比二氯甲烷能更快生成卡宾。

如Fig. 2C所示，在所得优选反应条件下，带各种电性取代基的芳基羧酸酯、带各种基团的烷基羧酸酯、和多个烷基溴化物卡宾前体，都能以可观收率发生反应得到对应顺式环丙醇硅醚7a-7z。反应兼容底物上多种基团，包括：甲氧基、环丙基、环丁基、哌啶基，和不兼容Kulinkovich环丙醇合成反应的卤素、酯基、氰基、酮等基团。

（Fig. 2，来源：Science）

Uyeda等人发现在镍催化下，二氯甲烷能够作为卡宾前体和烯烃发生环丙烷化（10.1002/anie.201511271; 10.1021/jacs.8b08296）。受此启发，作者继续研究2-吡啶基羧酸酯和二氯甲烷间的环丙醇合成反应。通过对镍添加剂、配体、添加剂、试剂当量等进行大量筛选（详见SI中Fig. S10-S27），得出Fig. 3所示两种铁镍双催化优选反应条件，其中芳基羧酸酯底物优选L1作配体，烷基羧酸酯底物优选L2作配体。该反应兼容多种芳基羧酸酯和烷基羧酸酯，并能以氘代二氯甲烷为卡宾前体得到d4-环丙醇硅醚产物，避免Kulinkovich环丙醇合成反应中所需的d5-格氏试剂。

（Fig. 3，来源：Science）

其它合成转化：作者继续研究此交叉偶联所得烯醇硅醚参与的其它合成转化。如Fig.4所示，1）此方法所得单一构型烯醇硅醚，能够继续发生α位溴化、羟基化、Mukaiyama aldol反应、氧化偶联反应，选择性得到α位官能团化产物9-12。应用此方法也可以简化抗生素alaremycin合成中间体14的制备（A）；2）末端含羰基羧酸酯或α, β-不饱和酯，经此方法所得烯醇硅醚中间体，能继续发生分子内Mukaiyama aldol反应、Mukaiyama Michael加成反应和D-A反应，得到对应环状产物15-19（B）；3）应用此方法，也能发生分子内反应，得到环状烯醇硅醚产物21和23，所得23可转化成磺酰腙24（C）。

（Fig. 4，来源：Science）

机理研究：在Fig. 2A的条件筛选研究中，作者发现添加剂吡啶或2-吡啶基羧酸酯中吡啶氮都会影响烯醇硅醚生成。对此，作者提出两种解释：1）吡啶氮在铁卟啉的轴向位置发生配位，从而增强卡宾碳的亲核性（内球机制）；2）吡啶氮对铁卡宾碳进行加成生成吡啶鎓叶立德，有效实现极性反转（外球机制）。

作者通过相关机理研究实验，证明外球机制更合理。相关实验和结论包括：1）多种2-吡啶基硫酯和羧酸酯在添加或不添加吡啶条件下，反应情况存在差异。通过对比分析这些差异作者认为外球机制更合理。5a和29间的retro-Brook反应结果，也符合此外球机制（Figure5A）；2）α-吡啶酮31和α-吡啶鎓酮33，能分别转化成烯醇硅醚产物32和6，这表明两者都是可能中间体（Figure5A）；3）2-吡啶基羧酸酯4b和偕二氯化物34、醛35反应也能得到烯醇硅醚6、36，用乙酰氯替换TESCl则能得到烯醇乙酸酯37（Figure5B）。

基于此，作者提出如Figure5C所示烯醇硅醚选择性生成的外球机制反应机理：1）对于2-吡啶基羧酸酯底物参与反应，原位生成铁卟啉卡宾体先与其发生分子间加成实现极性翻转，接着通过分子内加成得到α-吡啶酮，最后经铁介导的还原C-N键裂解和硅基化反应，立体选择性得到烯醇硅醚中间体；2）使用额外吡啶添加剂的反应，则先发生原位生成铁卟啉卡宾体和吡啶间的分子间加成，实现极性翻转，接着和硫酯发生分子间加成得到α-吡啶酮，最后经铁介导的还原C-N键裂解和硅基化反应，立体选择性得到烯醇硅醚中间体。

（Fig. 5，来源：Science）

总结

通过迭代外球反应机制，Ryan A. Shenvi课题组发展出一种新颖的铁催化三组分[1+1+1]环丙烷化反应，可以将简单易获取羧酸酯和两个卡宾前体转化成环丙醇硅醚产物。应用此反应中所得烯醇硅醚中间体，还可以得到α位官能团化产物和其它环化产物。

论文信息

Iron-catalyzed [1+1+1] cyclopropanation by sequential coupling of an ester to two carbenes

Lingran Kong, Kevin Zong, Marcus Hopfengärtner, Brandon J. Orzolek, Ryan Shenvi*

Science,2026, DOI: 10.1126/science.aej0194

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aej0194

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