河北
像化疗这样的强效药物能救命，但往往伴随着危及生命的副作用。值得注意的是，它们可能不分青红皂白，一下子同时杀死癌细胞和健康细胞。提高药物的靶向效率可以减少副作用，让患者获得更健康的治疗效果。
加州大学圣迭戈分校化学与生物化学教授尼尔·K·德瓦拉杰的实验室开发了一种新工具，有望实现这一目标。TRACE（细胞酶触发的四嗪释放与激活）将四嗪分子锁在一个笼子里，只有接触到特定细胞的酶时才会释放。这项研究成果发表在《自然化学生物学》杂志上。
生物正交化学是一种让研究人员在活体系统中进行化学反应，实时追踪和操控细胞，同时不干扰天然生化过程的技术。两种设计好的分子会专门找到彼此，并“咔哒”一声结合，发生化学反应。许多生物正交反应属于更广泛的一类高选择性反应，通常被称为“点击化学”。科学家利用生物正交化学将标签、药物或成像染料偶联到生物分子上，甚至在细胞内也能实现。
做这个常用的工具就是四嗪，它能跟配对分子快速反应。2008年，Devaraj和Joseph M. Fox分别报道了把四嗪偶联用于生物正交化学的研究，搞出了当时速度最快的生物正交反应之一。现在全球的化学和材料实验室都在用四嗪，它也已经进了人体临床试验，可以用作药物递送机制。
尽管这一进展令人振奋，但四嗪反应有时候不太挑对象，在复杂的生物系统里会不分细胞类型地乱反应。放到人身上，就是说成像可能不够精准，或者药物除了治病细胞，还可能误伤健康细胞。
为了解决这个问题，Devaraj的实验室给四嗪套上了分子笼，防止它们跟别的分子“咔哒”一下发生反应。四嗪得碰到特定的细胞酶，把笼子打开，才会被激活。激活以后，四嗪就能在目标细胞里迅速起反应。
为了实现对空间位置的精准控制，让反应发生在A细胞而不是B细胞中，激活必须够快。该实验室研究了不同的四嗪结构，以确定哪种结构具有最快的解笼速度和最短的反应时间。研究人员还采用了一种竞争性的四嗪反应性清除剂，以抑制靶细胞外的激活，从而进一步提高空间精度，等于把化学反应设定成只在某一种细胞里起作用。
“我们已证明，你基本上能让化学反应在特定细胞类型里按设定发生，”德瓦拉杰说道，他同时担任默里·古德曼化学与生物化学讲席教授。“你希望这种反应在过度表达特定酶的细胞类型中发生，比如癌细胞，而不是在其他细胞中——这就是我们搞定的点。”
在概念验证测试之后，他们使用了在某些疾病中过度表达的天然酶，并结合多柔比星（DOX）——一种用于癌症治疗的强效药物，但由于其高细胞毒性，临床应用受限。当将四嗪笼与对照组进行比较时，DOX只有在笼子碰到特定酶的时候才会释放出来。
除了药物递送之外，该团队还构建了仅在TRACE激活后才发光的荧光探针。实验室证明了，只有同时表达酶和分子标签的细胞才会发出荧光。另一种探针被用于标记具有高碱性磷酸酶（ALP）活性的细胞表面，这种标志物在某些肿瘤中通常含量较高。该探针会附着在细胞表面的“抓手”上，并且只在ALP活跃的地方才会发光，从而能精确地看到活细胞上的酶活性。
Devaraj研究四嗪快20年了，而且他完全没有要停下来的意思。现在他的实验室已经造出了这些笼状结构，他正在寻找提高选择性的方法，这可能会让药效更好，副作用更少。
“我特别感兴趣的是，你可以重新想想怎么把药物和显像剂送到体内，并且可以在人体内完成这些事情。这就是我们很久以前开发四嗪试剂的原因，”Devaraj表示。“结果发现这个领域内容特别丰富，而且这么多年过去了，它们还是不断带来惊喜。”
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