Nat Methods | 岳峰/樊荣开发Spatial-ATAC-Hi-C技术，在组织原位同步解析三维基因组结构与染色质可及性

细胞功能不仅取决于其自身分子状态，也深受组织空间位置和局部微环境影响。近年来，空间转录组、空间表观组和空间蛋白组技术快速发展，使研究人员能够在组织原位解析基因表达、染色质开放状态和蛋白分布。然而，三维基因组结构作为调控基因表达和决定细胞身份的重要信息，仍难以在组织原位中进行全基因组水平的空间解析。

传统Hi-C及单细胞Hi-C技术能够解析染色质区室、拓扑关联结构域（topologically associating domains, TADs）和染色质环（loops）等不同层级的三维基因组特征，但通常需要将组织解离，丢失细胞原有空间位置信息，难以判断特定染色质构象发生在哪些组织区域或细胞微环境中。另一方面，空间ATAC-seq可在组织原位测量染色质可及性，却无法同步捕获三维染色质结构。成像类三维基因组技术虽然具有高空间分辨率，但通常针对预先选定的基因组位点或区域，难以实高通量、全基因组解析。因此，如何在同一张组织切片中同时获得三维基因组结构、染色质可及性和空间位置信息，是空间组学和三维基因组学领域亟待突破的技术瓶颈。

为解决这一问题，2026年9月1日，西北大学岳峰团队与耶鲁大学樊荣团队在Nature Methods发表题为Spatial chromatin architecture and accessibility co-profiling of mammalian tissues 的研究论文，开发了Spatial-ATAC-Hi-C技术。Spatial-ATAC-Hi-C能够在组织切片原位同步捕获全基因组三维染色质互作和染色质可及性，并确定其发生在组织中的空间位置。该技术不仅能够解析正常组织中细胞类型和区域特异性的染色质构象及其与基因调控的关系，还能够在肿瘤组织中检测 CNV 和 SV，解析不同肿瘤克隆的遗传异质性及其空间分布。

在技术流程上，研究人员首先对新鲜冷冻组织切片进行交联，以保存天然染色质构象；随后在组织原位完成染色质酶切、连接、转座子介导染色质片段化，最终通过微流控空间条形码体系使得染色质互作及可及性的联合空间图谱信息能够被同步捕获。

图1: Spatial-ATAC-Hi-C平台的实验流程示意图

研究团队首先在成年小鼠脑组织中验证了Spatial-ATAC-Hi-C的技术性能。基于Spatial-ATAC-Hi-C中同时产生的Hi-C和ATAC两类数据，研究人员均能重建小鼠脑主要解剖区域，并准确识别兴奋性、抑制性和非神经元细胞群体，表明三维基因组结构本身也具有明确的组织区域和细胞类型特异性。进一步分析发现，Spatial-ATAC-Hi-C能够在组织原位精准捕获细胞类型特异性的染色质环。例如，兴奋性神经元中特异存在连接Satb2启动子与远端开放染色质区域的染色质互作，该信号主要分布于大脑皮层区域；抑制性神经元中特异的Gpr88相关染色质环则富集于纹状体区域。这些结果说明，Spatial-ATAC-Hi-C不仅可以标注细胞类型和解剖区域，还能直接揭示空间特异性的三维基因调控事件。研究团队随后将该技术应用于成人小脑组织，进一步证明其在人类组织中的适用性。

该技术在解析脑肿瘤空间异质性方面展现出独特优势。基于岳峰研究团队此前开发的 NeoLoopFinder 和 EagleC 等方法，利用 Hi-C 数据解析癌症相关结构变异及异常染色质互作，研究人员进一步将这一思路拓展到空间维度，利用 Spatial-ATAC-Hi-C 检测拷贝数变异（copy number variation, CNV）和结构变异（structural variation, SV），从而在同一组织切片中同时解析肿瘤基因组异常、三维染色质构象和染色质可及性。研究团队在胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）和星形胶质细胞瘤（Astrocytoma）样本中发现，Spatial-ATAC-Hi-C推断的CNV和SV与全基因组测序结果高度一致，并能够在空间水平识别不同肿瘤克隆的分布。尤其是在胶质母细胞瘤样本中，该方法检测到EGFR、CDK4和MDM2等经典癌基因的局部扩增，并揭示这些扩增事件在肿瘤内部呈现明显空间差异，提示其可能驱动肿瘤克隆异质性和恶性演化。

图2: Spatial-ATAC-Hi-C揭示胶质母细胞瘤的空间基因组异质性。该技术可在组织原位解析不同肿瘤区域的拷贝数变化、三维基因组结构及EGFR、MDM2和CDK4等癌基因扩增的空间差异。

更重要的是，Spatial-ATAC-Hi-C将肿瘤遗传异质性与三维染色质调控状态联系起来。研究发现，不同空间位置分布肿瘤克隆不仅具有不同的CNV模式，也表现出不同的染色质开放区域和染色质环。部分肿瘤区域富集自然杀伤细胞介导免疫和白细胞细胞毒性相关通路，而另一些区域则富集Wnt信号通路。这说明肿瘤内部不同克隆不仅在基因组拷贝数上存在差异，其空间基因调控程序也发生了系统性重塑。

综合而言，Spatial-ATAC-Hi-C 的核心特点在于：它能够在同一张组织切片中同步获取全基因组三维染色质互作和染色质可及性，从而直接联系空间三维基因组结构与表观调控状态；与此同时，还可利用同一数据检测 CNV 和 SV，进一步解析不同肿瘤克隆的遗传特征及其空间分布。通过这一技术，组织空间、三维基因组结构、染色质可及性和肿瘤基因组异质性得以整合到同一分析框架中。

该研究为在复杂组织中研究三维基因组及其调控功能提供了新的空间组学技术平台。Spatial-ATAC-Hi-C 不仅可用于研究细胞类型和组织区域特异性的三维基因调控，也为解析肿瘤克隆异质性、癌基因扩增以及结构变异相关的染色质重塑提供了新的研究手段。未来，该技术有望进一步应用于发育生物学、神经科学和肿瘤生物学等领域。

西北大学岳峰课题组研究助理教授王萍、博士后王娟、博士王琦萱与博士后研究员Mark W. Youngblood为该论文的共同第一作者。西北大学教授岳峰与耶鲁大学教授樊荣为论文共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41592-026-03217-4

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