Nat Biomed Eng | HisToSpatialCNV：从H&E病理图像直接预测空间拷贝数变异

肿瘤具有显著的空间异质性。同一肿瘤内部，不同区域的细胞可能经历不同的基因组改变，并逐渐形成具有不同分子特征和生物学行为的亚克隆。因此，在保留组织空间信息的同时解析肿瘤基因组改变，对于理解肿瘤发生发展、克隆演化以及患者异质性具有重要意义。

拷贝数变异（copy number variation，CNV）是癌症中重要的基因组改变，表现为染色体区域的扩增或缺失，可影响癌基因和抑癌基因的表达，并参与肿瘤异质性及亚克隆演化。然而，传统CNV检测方法，如荧光原位杂交和阵列比较基因组杂交等，在成本、可扩展性及大规模患者队列中的应用方面仍存在一定限制。最重要的是，迄今为止空间拷贝数变异的实验方法处于瓶颈期，还有待与发展与推广。

近年来，空间转录组技术的发展为研究肿瘤空间基因组异质性提供了新的可能。研究人员可以利用空间基因表达数据，通过inferCNV、STARCH和CalicoST等计算方法推断不同组织区域的CNV状态。然而，空间转录组数据的获取依赖较为专门的实验平台和流程，其可及性仍限制了这类数据在更广泛研究和临床场景中的应用。

相比之下，苏木精-伊红染色（H&E）病理切片是肿瘤诊断中最常见的数据类型之一，其中包含丰富的细胞形态、组织结构和肿瘤微环境信息。近年来，多项研究已经表明，深度学习可以从H&E图像中预测基因表达等分子特征。然而，能否进一步直接从常规H&E病理图像中恢复具有空间分辨率的CNV信息，从而利用广泛可获得的病理图像研究肿瘤的空间基因组异质性，仍缺乏相应的方法。

近日，美国密歇根大学Lana X. Garmire（夏兰）团队在Nature Biomedical Engineering上发表了文章HisToSpatialCNV: an interpretable deep learning method predicting spatial copy number variations from histopathology images，提出了一个多尺度、可解释的深度学习框架HisToSpatialCNV，实现了从H&E病理图像直接预测空间拷贝数变异，并进一步利用预测得到的空间CNV解析肿瘤亚克隆、克隆演化和患者分子亚型。

HisToSpatialCNV的核心思路是同时建模H&E图像中的组织形态信息以及不同组织区域之间的局部和全局空间关系。模型首先从H&E图像中提取具有生物学可解释性的细胞和组织形态特征，并通过残差多层感知机进行特征表示；随后根据组织区域的空间坐标构建图结构，通过图神经网络建模邻近区域之间的局部空间依赖，并进一步利用多头自注意力机制捕获不同区域之间的全局空间关联。最终，模型对每个空间位置预测基因的三种CNV状态，即缺失、正常和扩增。

在训练阶段，研究利用与H&E图像配对的空间转录组数据，通过inferCNV获得空间CNV信息作为监督。模型完成训练后，则可以仅根据H&E病理图像预测空间CNV，无需对应样本的空间转录组数据。

该研究首先在HER2阳性乳腺癌和皮肤鳞状细胞癌（cSCC）数据集中系统评估了HisToSpatialCNV。其在HER2阳性乳腺癌数据上的总体AUC达到0.825，在皮肤鳞状细胞癌数据上的总体AUC达到0.748，均明显优于比较方法。预测得到的CNV状态也与对应区域的基因表达水平呈现一致关系：CNV扩增区域具有更高的基因表达，而CNV缺失区域具有更低的表达。

除了预测性能之外，HisToSpatialCNV也强调模型的可解释性。研究发现，细胞和组织的形状、颗粒度以及纹理等病理形态特征对CNV预测具有较高贡献。同时，模型学习到的高注意力区域与病理学家标注的肿瘤区域具有较好的一致性，并进一步覆盖部分肿瘤周围已经出现异常CNV的区域，表明潜在的空间基因组改变早于H&E图像中的可视的组织形态特征变化。

此外，该研究进一步考察预测得到的空间CNV能否用于解析肿瘤内部的空间异质性。在HER2阳性乳腺癌中，利用HisToSpatialCNV预测的空间CNV可以识别多个具有不同CNV模式的肿瘤亚克隆，并进一步重建这些亚克隆之间的系统发育关系。不同亚克隆表现出逐步累积的染色体改变，并在EMT、MYC、氧化磷酸化以及PI3K/AKT/mTOR等肿瘤相关通路中呈现差异性富集，表明预测得到的空间CNV可以进一步用于研究肿瘤内部的克隆演化及其功能差异。

为了检验该方法在大规模临床病理数据中的应用潜力，研究人员进一步将HER2阳性乳腺癌模型应用于TCGA中92例HER2阳性乳腺癌患者的全切片H&E图像，并在组织范围内生成高密度的空间CNV预测。基于这些预测得到的空间CNV特征，可以将患者进一步划分为具有不同分子特征的空间亚型，其中部分亚型表现出显著不同的无病生存结局。空间CNV在区分早期和晚期HER2阳性乳腺癌时的AUC达到0.825，而传统bulk CNV的AUC为0.594，显示出空间CNV信息在疾病分期中的额外价值。

研究还从多个角度验证了HisToSpatialCNV的泛化能力。模型能够应用于未参与训练的HER2阳性乳腺癌患者，并在具有全外显子组测序（WES）数据的独立乳腺癌样本中得到进一步验证。基于Visium数据训练的模型也能够迁移至Xenium空间组学平台。此外，在包含49张组织切片的脑癌数据中，HisToSpatialCNV同样明显优于所比较的方法，进一步展示了该框架在不同数据集和技术平台上的泛化能力。

该研究提出的HisToSpatialCNV建立了常规H&E病理图像与空间基因组信息之间的计算联系。模型利用空间转录组数据推断得到的CNV信息进行训练，而在模型训练完成后，推断阶段仅需常规H&E病理图像即可生成空间CNV预测。

不同于首先预测空间基因表达再间接推断CNV的方法，HisToSpatialCNV首创性地针对空间CNV本身进行建模，并同时整合病理形态特征、局部空间关系和全局组织信息，实现从病理图像直接预测空间CNV。这些预测进一步支持肿瘤亚克隆识别、系统发育关系重建、通路富集分析以及患者分型和预后分析，从而将H&E图像中可观察的组织形态与肿瘤内部潜在的空间基因组异质性联系起来。

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01754-z

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