【ACS Catal.】不用CO, 室温下插羰制备酯，收率高达99%

钯催化羰基化发展成熟，钯与一氧化碳兼容性好，可在温和条件完成氧化加成、CO 插入、还原消除。但是低价镍热力学上极易结合 CO，快速生成配位饱和、无催化活性的，使镍催化剂失活，抑制芳基卤氧化加成与后续催化循环。现有镍催化 CO 羰基化通常需要苛刻条件、特殊催化剂体系，底物大多局限于活性更高的芳基碘化物；芳基溴的镍催化羰基化报道极少，仅山口课题组一例，需要 150 ℃高温、当量金属还原剂、特殊配体，产物收率中等。现有改良手段包括 CO 替代试剂、当量镍配合物、转金属化策略，但大多需要预官能化芳基底物、高温，无法实现芳基溴温和条件下的普适羰基化。

近期，Pei-Pei He和Hua-Wei Liu等人报道了一种光氧化还原和镍双催化芳基溴插羰酯化反应，采用甲酸苯酯作为实用、安全的原位一氧化碳替代试剂。该策略将芳基溴的活化过程与镍‑一氧化碳结合过程分开，把一氧化碳的引入转移至自由基反应路径，实现了室温条件下芳基溴的高效羰基化。该方法底物适用范围广，官能团兼容性优异，对位阻大以及结构复杂的分子骨架同样具备良好适用性。机理研究表明反应经历芳基自由基生成、自由基羰基化、镍捕获、氧化促进键生成的反应路径。本工作提出了一种概念新颖的镍催化羰基化策略，规避了传统镍‑一氧化碳化学固有的局限性。【ACS Catal. 2026, 16, 9475–9484；https://doi.org/10.1021/acscatal.6c01870】

反应条件优化

选用对三氟甲基溴苯（1a）、甲酸苯酯（2a）作为模板底物开展条件筛选。

最优条件：456 nm 蓝光 LED 室温照射，DMF 溶剂；NiCl2·glyme（10 mol %）镍源，4,4′‑二叔丁基‑2,2′‑联吡啶（15 mol %）配体，光催化剂 4CzIPN（1 mol %），碱（1.5 当量），奎宁环（20 mol %），CsF（1.2 当量）。模板产物气相收率 90 %，分离收率 87 %。

碱：碳酸氢钠效果最优；碳酸钾、三乙胺、DIPEA 收率大幅下降。

溶剂：DMF 最优；甲苯、DMA、二氧六环收率降低。

奎宁环用量：20 mol % 最佳，提高或降低负载量收率显著下降；不添加奎宁环仍有 55 % 收率，说明其为促进添加剂而非必需组分。

镍源：NiCl2·glyme最优；Ni(COD)2、Ni(OAc)2·4H2O收率仅 43 %、42 %，几乎无活性。

对照实验：缺少镍催化剂或者碱，完全得不到产物；无光照、空气氛围下检测不到产物，反应严格依赖光照和惰性气氛（Table1 entry17‑22）；无CsF时收率 66 %，属于促进添加剂。

底物适用范围

该方法官能团耐受性强，对大位阻底物兼容性突出，与自由基反应机制相符，规避传统氧化加成、迁移插入带来的位阻限制。

芳基溴底物：吸电子取代基（三氟甲基、酯基、酮、氰基、醛基、氟、氯）、给电子取代基（烷氧基、甲基）均可反应；醛基这类敏感官能团也可以保留；邻位取代大位阻芳基溴也能顺利转化。60 个反应实例，最高收率可达 99 %。

杂芳环底物：吡啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚等药物骨架，得到目标羰基化产物，收率良好。二溴芳烃可以实现双羰基化双官能化。

复杂分子后期修饰：维生素 E、雌酮、奥沙普秦、L‑薄荷醇、布洛芬、卡格列净中间体、L‑苯丙氨酸、对羟基苯甲酸异丁酯、二丙酮果糖等天然产物 / 药物衍生底物，收率 55‑72 %，复杂分子骨架保持完整。芳基碘同样适用，部分底物收率优于芳基溴。

酚组分：多种取代酚，富电子、缺电子酚都可以得到对应的芳基酯产物，收率中等至良好。

一锅两步拓展产物：该反应一步直接得到芳基酯；醇、水、硫醇、胺类亲核试剂无法一步直接参与，可先完成羰基化生成芳基酯中间体，再原位和亲核试剂发生取代，一锅两步得到烷基酯、羧酸、硫酯、酰胺类多种羧酸衍生物，收率良好。

克级合成与药物中间体制备：模板底物可以克级规模制备，产物收率 64 %；该产物经过水解、酯交换、氨解、水解几步转化得到 FDA 批准药物他米巴罗汀（Tamibarotene）；还可以一锅反应合成乐伐替尼（Lenvatinib）关键中间体。

同位素标记合成：使用同位素标记H13COOPh作为 CO 源，可以直接对卡格列净中间体位点特异性引入13C羰基标记，产物收率 37 %，适用于示踪、药物化学研究。

机理研究

自由基捕获实验：加入 TEMPO 完全抑制产物生成；BHT、1,2‑二苯乙烯捕获到苯甲酰自由基加成产物；不加入甲酸苯酯条件下，可以捕获芳基自由基加合物；苯甲醛作为自由基探针可以得到芳基自由基二聚产物，证实芳基自由基、酰基自由基中间体存在。

CO 来源验证：甲酸苯酯在碱室温作用下分解释放 CO 和苯酚；体系中用苯酚 + CO 气体替代甲酸苯酯，得到目标产物（10 %），证明反应的羰基源来自甲酸苯酯分解产生的 CO。

镍配合物当量实验：预制Ni(0)L、Ni(I)L、ArNi(II)Br-L分别参与反应，产物收率分别 47 %、76 %、97 %。单独使用Ni(I)L，无光催化剂、无奎宁环条件下无论光照还是加热都不生成产物；加入氧化剂FcBF4可以得到 15 % 产物。说明 Ni (I) 可以捕获酰基自由基，但催化循环需要氧化过程生成高价镍完成成键。当量ArNi(II)Br-L在光、热、氧化条件下均不发生 CO 迁移插入，排除传统双电子氧化加成‑CO 迁移插入路径。预制酰基‑Ni (II) 配合物，只有外加氧化剂才能发生还原消除得到产物（53 %），说明Ni (III) 高价镍中间体是实现键还原消除的关键物种。

光谱与动力学实验:

• 动力学同位素效应 KIE=1.16，芳基 C‑Br 键断裂是反应决速步。

• Stern‑Volmer 淬灭实验：激发态 4CzIPN 可以被Ni(dtbbpy)Cl₂, quinuclidine, and NiCl、奎宁环淬灭；循环伏安证实光激发 4CzIPN 氧化奎宁环热力学可行；镍 (II) 对激发光催化剂的氧化淬灭是主要路径，奎宁环还原淬灭为次要路径。

• 光开关实验：反应需要持续光照；量子产率Φ=0.0065，排除自由基链式反应，属于光氧化还原驱动催化。

• ATR 红外检测：1900‑2100 cm −1, 区间没有观察到Ni(CO)4特征吸收峰，证明反应条件下不会生成该失活物种。

催化循环：

1、光激发 4CzIPN*，与 Ni (II) 发生单电子转移（SET）生成 Ni (I) 和 4CzIPN 自由基阳离子；

2、Ni (I) 与芳基溴发生单电子转移，再生 Ni (II)，释放芳基自由基；

3、甲酸苯酯在碱作用下分解释放 CO；芳基自由基捕获 CO 生成酰基自由基；酰基自由基被 Ni (I) 捕获生成酰基‑镍中间体；

4、酚与中间体配位；再经单电子氧化得到高价 Ni (III) 中间体；

5、Ni (III) 发生C(O)-O还原消除得到芳基酯产物，再生 Ni (I)，完成镍循环；光催化剂回到基态，完成光氧化还原循环；奎宁环可作为牺牲还原剂辅助光催化剂周转。

注：现有实验无法完全区分 “芳基自由基先羰基化再被镍捕获” 和 “芳基自由基先被镍捕获再羰基化” 两种子路径，但总体属于自由基‑高价镍协同催化模式。

实验操作

标准操作流程：In a nitrogen-filled glove box, a 25 mL oven-dried Schlenk tube equipped with a stir bar was charged with aryl halide 1 (0.3 mmol,1.0 equiv.), phenyl formate 2a (0.45 mmol, 1.5 equiv.), NiCl2·glyme (0.03 mmol, 10 mol %), ligand L1 (0.045 mmol, 15 mol%), 4CzIPN(0.003 mmol, 1 mol%), NaHCO3 (0.45 mmol, 1.5 equiv.), CsF(0.36 mmol, 1.2 equiv.), and quinuclidine (0.06 mmol, 20 mol%). Anhydrous DMF (3 mL, 0.1 M) was then added, and the tube was sealed. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h under continuous irradiation with a 40 W blue LED light source (λ =456 nm). Upon completion, the resulting mixture was quenched with 2 mL H2O, and extracted with ethylacetate (3 × 4 mL), then the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure, the crude residue was purified by flash column chromatography on silica gel to afford the corresponding ester products 3a–3p′.

本文开发了一套温和实用的光氧化还原‑镍协同催化体系，以甲酸苯酯作为安全的原位一氧化碳替代试剂，实现芳基溴的羰基化酯化反应。该方法在环境条件下进行，底物适用范围广、官能团耐受性优异，对大位阻底物兼容性好，可对结构复杂分子开展后期修饰。通过合成药物中间体与位点特异性同位素标记，进一步证明该合成方法的实用价值。

参考资料：Radical Carbonylation of Aryl Bromides Enabled by Decoupling Nickel–CO Binding：Pei-Pei He,# Hua-Wei Liu,# Tianshuai Zhu, Zupeng Chen, and Zhen Chen*；ACS Catal.

2026, 16, 9475–9484；https://doi.org/10.1021/acscatal.6c01870