科普｜反复妊娠失败别忽视免疫因素

众所周知，器官移植面临的一个重要问题就是免疫排斥。对于人体免疫系统而言，来自另一个个体的器官带有不同的遗传信息和组织抗原，即使供者是直系亲属、组织配型较好，移植后仍可能发生不同程度的排斥反应，因此不少器官移植患者需要长期甚至终身接受免疫抑制治疗。

但在人类妊娠过程中，却存在一个看似“矛盾”的现象。

胎儿一半的遗传物质来自母亲，另一半来自父亲。从免疫学角度看，胎儿并不是与母体完全相同的组织，而具有一定的“半同种异体”特征。然而在绝大多数正常妊娠中，胎儿并不会像移植器官一样遭到母体免疫系统的强烈排斥，而是能够在子宫内生长发育直至足月出生。

为什么母体能够“接纳”这个带有父亲遗传信息的小生命？其中一个重要原因，就是母胎免疫耐受，也称生殖免疫耐受。

怀孕，并不是简单地“免疫力下降”

很多人认为，为了不排斥胎儿，女性怀孕以后“免疫力会下降”。其实这种理解并不准确。

如果孕妇的免疫系统被全面抑制，那么面对细菌、病毒等病原体时，母体和胎儿都会面临更大的风险。正常妊娠更像是一种精细的免疫调节状态：一方面，母体仍需要维持正常的防御功能；另一方面，又需要对胚胎和胎盘中胎儿来源的细胞保持适当耐受。

换句话说，妊娠并不是单纯的“免疫抑制”，而是免疫系统在特定时间、特定部位进行有针对性的调节。

母体和胚胎相互作用的核心区域称为母胎界面，主要包括母体的蜕膜组织和胎儿来源的滋养细胞。这里分布着自然杀伤细胞、巨噬细胞、T细胞等多种免疫细胞。它们并不是简单地“攻击”或者“不攻击”胚胎，而是参与胚胎着床、局部炎症调控、血管重塑、胎盘形成以及妊娠维持等一系列过程。

因此，从胚胎种植到胎盘建立，再到妊娠维持和最终分娩，都离不开母体、胚胎、胎盘和免疫系统之间持续而复杂的相互作用。

为什么有些人“怀得上，却留不住”？

随着辅助生殖技术的发展，越来越多不孕不育夫妇能够通过试管婴儿等技术获得妊娠机会。临床上，我们也经常遇到另一类患者：她们并不难怀孕，但每次怀孕后却反复出现胚胎停育或自然流产。

经历一次流产已经令人难以接受，而有些女性经历了两次、三次甚至更多次。反复妊娠失败不仅会给身体带来损伤，部分患者还需要接受清宫等有创操作，更容易造成焦虑、恐惧甚至不敢再次妊娠。

很多患者会问：“为什么我每次都能怀上，却总是留不住？”

有些夫妇已经进行了夫妻双方染色体检查，结果正常；流产后胚胎绒毛染色体检查也未发现明显异常；子宫结构、内分泌等常见因素经过评估后，同样没有找到明确原因。对于这部分患者，就需要进一步从多个方面寻找可能影响妊娠维持的因素。

有优质胚胎，为什么还是反复移植失败？

还有一部分患者本身受孕困难，需要借助辅助生殖技术。经过促排卵、取卵、体外受精和胚胎培养后，终于获得了形态较好的胚胎甚至优质囊胚，但多次移植后仍然没有成功妊娠。

患者常常困惑：“胚胎明明很好，为什么还是不能着床？”

事实上，成功妊娠并不是胚胎“单方面努力”的结果。

如果把胚胎比作一粒种子，那么子宫内膜就是孕育生命的土壤。即使种子本身质量不错，如果种子与土壤之间没有在合适的时间建立良好的联系，也可能出现种植失败。

胚胎种植受到多方面因素影响，包括胚胎质量、子宫内膜容受性、宫腔结构、内分泌状态、凝血状态以及局部免疫微环境等。因此，反复移植失败往往不能简单归因于某一个原因。

“两条杠”为什么转瞬即逝？

还有一些女性会经历反复生化妊娠。

验孕试纸刚刚出现“两条杠”，抽血也提示hCG升高，但随后复查发现hCG增长不理想，甚至逐渐下降，超声还没有看到明确的宫内孕囊，这次妊娠就已经结束。

偶发一次生化妊娠并不少见，很多时候可能与胚胎本身偶发的染色体异常等因素有关，并不意味着身体一定存在严重问题。但如果反复发生，尤其同时有自然流产、胚胎停育或者反复种植失败，就需要进行较为系统的评估。

复发性流产、反复种植失败和反复生化妊娠虽然不是完全相同的问题，但它们都指向一个共同的核心：胚胎如何顺利与母体建立联系，并维持妊娠。

反复妊娠失败，都是“免疫有问题”吗？

答案是否定的。

反复妊娠失败的病因很复杂。以复发性流产为例，目前较明确或可能相关的因素包括夫妻或胚胎染色体异常、子宫解剖异常、内分泌及代谢异常、抗磷脂综合征等自身免疫性疾病等。同时，也有一部分患者经过系统检查后，仍然无法找到明确原因。

母胎免疫调节异常，是目前生殖医学研究的重要方向之一。

正常妊娠过程中，母胎界面的免疫状态并不是固定不变的。胚胎着床早期需要适度的炎症反应帮助完成黏附和侵入；随后又需要逐渐建立相对稳定的免疫耐受环境，使胎盘和胎儿继续发育。自然杀伤细胞、巨噬细胞、调节性T细胞以及多种细胞因子，都参与了这一过程。

如果这种平衡出现异常，可能会影响胚胎着床、滋养细胞功能、胎盘形成以及后续妊娠维持。

但必须强调，发现免疫相关异常，并不等于所有反复流产患者都需要接受免疫治疗。一个免疫指标轻度升高，也不能简单判断它就是流产原因。哪些检查真正有临床价值，哪些治疗能够改善妊娠结局，都需要结合病史、临床表现和现有循证医学证据进行判断。

生殖免疫门诊，到底是做什么的？

生殖免疫门诊并不是简单地“查一堆免疫指标，再开一些免疫药物”。

对于反复妊娠失败患者，更重要的是进行系统的病因筛查和风险评估。医生会重新梳理每一次妊娠的经过，包括受孕方式、hCG变化、超声表现、流产孕周、既往胚胎情况，以及是否进行过流产组织染色体检测等。

随后根据患者具体情况，进一步评估遗传、子宫、内分泌、代谢、凝血及自身免疫等因素。例如，对有相关临床表现的患者，需要判断是否存在抗磷脂综合征等与复发性流产明确相关的自身免疫性疾病；对于反复胚胎移植失败患者，还需要结合胚胎情况、宫腔环境和子宫内膜状态等综合判断。

真正有价值的诊疗，不是“检查越多越好”，也不是“药物越多越保险”，而是根据患者既往病史和实际风险，选择有意义的检查，并在有明确适应证的情况下制定个体化治疗方案。

从“怀得上”到“生得下”

现代辅助生殖技术已经帮助越来越多患者解决“怀不上”的问题，而对于另一部分患者来说，更大的挑战是“怀上以后如何顺利生下来”。

从胚胎成功种植，到胎盘逐渐形成，再到胎儿平安出生，整个过程受到遗传、内分泌、免疫、凝血、子宫内膜、胚胎和胎盘等多方面因素影响，母胎免疫耐受只是其中重要的一环。

对于经历反复流产、反复种植失败或反复生化妊娠的女性来说，最重要的不是简单给自己贴上“免疫异常”或“保不住孩子”的标签，而是通过规范、系统的评估，尽可能找到真正存在的问题和可以干预的风险因素。

从“怀得上”到“留得住”，再到最终“生得下”，既是患者最大的心愿，也是生殖医学和生殖免疫医生不断努力的方向。

作者：上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学科 吕世剑主治医师

指导老师：上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科 赵爱明教授，博导，主任医师