PNAS | 周海宁团队揭示巨噬细胞“吞噬”疤痕逆转肝纤维化的新机制

基因表达的精确调控对于组织稳 态的维持至关重要。细胞命运的决定依赖于微环境信号与转录程序的精确耦合。研究表明，单核细胞来源的巨噬细胞在肝脏损伤后能够分化为功能截然相反的亚群，决定肝纤维化的走向。然而，目前对于巨噬细胞如何在促纤维化与促消退之间做出 “ 命运抉择 ” ，以及促消退巨噬细胞究竟通过何种机制清除疤痕组织，了解仍不充分。

作为肝脏中核心的免疫调节细胞，巨噬细胞通过分泌细胞因子或基质金属蛋白酶（ MMPs ）来调控纤维化的进展与消退。传统观点认为，促消退巨噬细胞主要通过分泌 MMPs 来 “ 溶解 ” 细胞外基质（ ECM ）。然 而，近期单细胞测序研究揭示了巨噬细胞的高度异质性，并发现表达 TREM2/GPNMB 的疤痕相关巨噬细胞（ SAMs ）是促纤维化的关键亚群。然而，是否存在能够直接 “ 吞噬 ”ECM 的促消退巨噬细胞亚群，以及它们如何工作，目前尚不明确。

近日，中国科学院生物物理研究所周海宁团队在PNAS杂志上发表了题为Macrophages diverge intoprofibroticSAMs andproresolvingReM2 cells to regulate liver fibrosis的文章。该研究揭示了巨噬细胞如何通过“吞噬”而非“分泌”来逆转肝纤维化的分子机制，并表明其促消退功能依赖于特定受体介导的ECM识别与清除。通过抗体阻断或遗传去除等方式干扰FCGR4/ITGA4相关通路，会显著延缓纤维化消退。这项研究为巨噬细胞在纤维化消退中的作用提供了全新证据，并提示重塑 SAM-ReM2 轴、增强 ReM2 吞噬功能可能成为肝纤维化治疗的新方向。

为了研究 ReM2 在肝纤维化中的功能，研究人员建立了 CCl ₄ 诱导的小鼠肝纤维化及自发消退模型。实验表明，在纤维化消退期（ R4/R8 ），一种此前未被识别的巨噬细胞亚群 ReM2 迅速扩增并成为主导。单细胞测序确认， ReM2 与促纤维化的 SAMs 在转录层面截然不同， ReM2 几乎不表达经典的纤维溶解因子（如 MMP9/12 ），而是高表达一系列吞噬相关受体。研究人员进一步运用空间转录组学（ Stereo-seq ）和免疫荧光技术探究了 ReM2 在组织中的空间分布。在纤维化肝脏中， ReM2 特异性富集于 中央静脉（ CV ）区域的纤维化 “ 重灾区 ” ，与活化肝星状细胞（ aHSCs ）及胶原蛋白高度共定位 ，而 SAMs 则主要在该区域聚集并分泌促纤维化配体。 此外，研究者还在人类肝硬化单细胞数据和患者组织染色中观察到 ReM2 同源细胞群，提示这一促消退细胞群可能具有跨物种保守性。

既往研究已证实， SAMs 主要通过分泌 SPP1 和 GPNMB 等配体激活肝星状细胞来促进纤维化。然而，本研究发现 ReM2 的功能机制截然不同。研究者对 ReM2 的受体功能进行了系统分析，结果显示， ReM2 高表达的 ITGA4 可直接结合纤连蛋白，而 FCGR4 则通过识别 IgG2a 调理的胶原蛋白 I ， 参与受体介导的吞噬清除 。通过基因敲低或抗体阻断特异性抑制这 些受体，可以彻底消除 ReM2 的促消退功能，延缓纤维化逆转。这表明，由 ReM2 介导的受体 -ECM 相互作用与其介导的纤维化消退密切相关，与 SAMs 的分泌机制形成了鲜明对比。

那么如何去激活或增强这些吞噬受体的功能呢？与 SAMs 类似， ReM2 来源于循环单核细胞，其分化受转录因子 “ 命运开关 ” 调控。该团队通过 RNA 速率分析和过继转移实验证实，单核细胞可分化为 SAMs 和 ReM2 ，且 ReM2 在消退期持续存在。进一步研究发现，转录因子 JUNB 驱动单核细胞向促纤维化的 SAM 分化，而 ETS1 则诱导其向促消退的 ReM2 分化。体内 shRNA 敲低实验证实，抑制 JUNB 可减少 SAM 生成并减轻纤维化，而抑制 ETS1 则削弱 ReM2 的吞噬功能并延缓修复。 这些结果揭示了单核细胞在损伤微环境中分化为 SAMs 或 ReM2 的转录调控逻辑，也为未来通过增强 ReM2 或重塑 SAM-ReM2 轴促进纤维化消退提供了思路。 动物实验进一步表明，通过 抗体阻断或者遗传学干预 靶向 ReM2 的吞噬通路（如阻断 FCGR4/ITGA4 ），可以抑制其介导的纤维化消退，揭示了靶向激活 ReM2 吞噬功能在纤维化治疗中的重要潜力。

本文证明了 ReM2 通过受体介导的吞噬作用直接清除 ECM ，从 而逆转肝纤维化，并揭示了其分子机制，拓展了领域内对巨噬细胞促消退功能的了解。同时，通过一系列实验， 将促纤维化 SAMs 的“分泌促瘢痕”机制与促消退 ReM2 的“受体识别 - 吞噬清除”机制区分开来 ，为疾病的分子机制研究开辟了新思路。此外，本文展示了通过靶向巨噬细胞吞噬受体来调控纤维化进程的可能性，这揭示了激活 ReM2 吞噬通路在肝纤维化治疗中的潜力并提供了新策略。

中国科学院生物物理研究所的张德 臻 博士和 博士研究生 刘欣杰为论文的共同第一作者。周海宁 研究员 为通讯作者。本研究得到了中山大学附属第一医院、桂林医科大学第一附属 医院等团队的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2611441123

制版人：十一

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