【J. Catal.】南京工业大学褚雪强/沈志良/华西公共卫生学院(华西第四医院) 廖黎丽/麦吉尔大学李朝军：钯催化脱氧烯炔-醛偶联反应

导语

羰基官能团合成用途广泛，且广泛存在于各类有机分子中，因此将醛作为潜在碳负离子等价物具有极高的应用价值。然而，高效实现1,3-烯炔的区域选择性1,4-氢烷基化反应仍然具有挑战性。南京工业大学褚雪强、沈志良团队、华西公共卫生学院(华西第四医院)廖黎丽与麦吉尔大学李朝军教授联合开发了一种新型的脱氧烯炔‑醛偶联反应：在钯-N-杂环卡宾（Pd/NHC）催化体系下，利用易得的醛类化合物实现了1,3-烯炔的区域选择性1,4-氢烷基化。该反应底物适用范围广、官能团兼容性良好、可放大性优异，还可用于复杂分子的后期修饰，为合成具有医药与生物活性、结构重要的联烯类化合物提供了可靠的催化策略。机理研究与密度泛函理论（DFT）计算表明，水合肼不仅参与羰基的脱氧过程，同时还在关键的区域选择性质子化步骤中发挥作用。相关成果在线发表于Journal of Catalysis, DOI: 10.1016/j.jcat.2026.117144。

前沿科研成果

催化碳-碳交叉偶联反应被公认为合成化学中构建功能分子的里程碑反应。这类反应的代表性成果包括过渡金属催化下共轭烯炔与羰基化合物的分子间1,2-、1,4-以及3,4-氢碳官能化反应（图1，A）。通过精准调控联烯基金属或高联烯基金属中间体，以及由1,3-二羰基类前亲核试剂脱质子生成的稳定碳负离子，烯炔的1,4-氢烷基化反应可以快速构建联烯骨架，同时引入羰基官能团（图1，A，左侧）。在此研究背景下，Miqueu、刘及合作者近期报道了协同Pd(0)/Senphos/B(C₆F₅)₃/NR₃催化体系，实现简单1,3-烯炔与低活性酮的选择性1,4-氢烷基化（图1，B）。值得注意的是，只有存在羰基基团时，体系才能原位生成活性硼烯醇盐，进而提升碳负离子的亲核性。另一方面，多种过渡金属配合物（TM = Ni、Cu、Rh、Ir等）均可以促进还原型烯炔-羰基偶联（ECC）反应（图 1，A，右侧）。该类反应中烯炔被还原为有机金属物种，随后被羰基组分亲电捕获，为 π-不饱和醇提供了通用合成路线。这类转化通常需要外加还原剂，例如氢气、三乙基硼、硅烷、异丙醇以及甲酸。上述合成研究成果丰硕，最终发展出两类烯炔-羰基偶联策略：一类保留羰基完整结构，另一类将羰基还原为羟基。与之相对，通过羰基底物脱氧实现烯炔1,4-氢烷基化的反应目前尚无报道。

图1｜过渡金属催化的烯炔-羰基偶联反应。A，通过羰基引入或羰基加成实现的烯炔-羰基化合物偶联反应B，协同催化策略实现的Pd (0)催化烯炔-酮偶联反应。C，基于羰基脱氧的烯炔-醛偶联设想。D，依靠一水合肼双重作用实现的Pd (0) 催化脱氧型烯炔-醛偶联反应（图片来源：J. Catal.）

近年来，通过逆转羰基（C=O）基团的电子属性来构建烷基碳负离子等价物的新型极性反转（umpolung）技术不断涌现，而羰基类化合物本身具备优异的商业可得性与合成易得性。作者设想：由羰基脱氧产生的这类多功能烷基前体，能够被来源于1,3-烯炔的高活性金属中间体捕获，由此实现一种全新的催化脱氧型烯炔-羰基偶联反应（deoxygenative ECC）（图 1，C）。尽管该设计在制备高价值联烯结构方面拥有巨大合成潜力，但仍存在诸多障碍限制其实际应用。该碳‑碳成键反应的核心难点在于反应区域选择性的控制：π体系发生 1,2-、3,4-氢烷基化会生成二烯、炔烃等多种副产物。在过渡金属催化条件下，联烯还极易发生异构化与过度氢碳化反应。此外，为实现羰基脱氧所引入的肼、磺酰肼等还原试剂，会对C=O、C=N以及 C=C 双键发生竞争性加成。并且，相较于带有多个吸电子基团的稳定碳前亲核试剂，关于非活化碳负离子与简单1,3-烯炔的反应研究还十分有限。本文报道钯催化脱氧型烯炔-羰基偶联反应的研究进展：该反应采用易得的醛作为潜在碳负离子等价物，替代传统活化亲核试剂（图1，D）。借助钯催化剂与N-杂环卡宾（NHC）配体的催化组合，可实现对区域选择性的精准调控，专一得到结构意义重要的多取代联烯目标产物。值得注意的是，水合肼（N₂H₄·H2O）既充当羰基脱氧试剂，同时又作为氢源。

表1反应条件的优化（图片来源：J. Catal.）

作者以(3-甲基-3-丁烯-1-炔-1-基)苯（1a）与苯甲醛腙［2a；由苯甲醛（2a′）和一水合肼原位制备；使用前除去溶剂，不经进一步纯化］为模板底物，在钯催化条件下开展偶联反应的条件筛选研究（表 1）。结合已报道的氢烷基化反应，以及配体在过渡金属催化转化中对产物分布的关键调控作用，作者首先选用烯丙基氯化钯二聚体[5 mol %, [Pd(allyl)Cl]₂]为钯源，以叔丁醇锂（ᵗBuOLi，1.5 当量）作碱，四氢呋喃（THF）为溶剂，100 ℃下反应15 h，对多种配体进行筛选（entry 1-6）。由IPr·HCl原位生成的 N-杂环卡宾（NHC）配体能够促进目标1,4-氢烷基化反应，以38%的核磁收率得到联烯产物3aa，同时少量生成二烯副产物4aa（核磁收7%，E/Z = 1/1.9；entry 1）。而π-给体型单齿烷基膦配体（PCy₃）以及其他NHC类配体（如CyBenz·HCl、SIMes、IMes·HCl、NHC-5）均表现出更低的反应活性（entry 2-6）。值得注意的是，使用商品化预配位催化剂1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基二氯化钯（PEPPSI-IPr）和1,3-双[2,6-二(3-戊基)苯基]咪唑-2-亚基二氯化钯（PEPPSI-IPent）时，仅得到竞争副产物4aa，核磁收率分别为44%和34%（entry 7-8）。令人欣喜的是，将反应温度由100 ℃降至60 ℃后，目标产物3aa核磁收率提升至63%，仅伴随少量1,2-氢烷基化产物7aa；该结果可归因于联烯-二烯异构化过程得到有效抑制（entry 9）。有意思的是，采用5 mol % PEPPSI-IPr催化剂，不仅将反应收率提升至82%（分离收率80%），还实现了优异的化学选择性（7aa仅痕量；entry 10）。后续进一步对碱（碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、DBU；entry 11-14）与溶剂（1,4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜；entry 15-17）等反应参数进行考察，反应效率与选择性均出现下降。其中，二甲基亚砜（DMSO）溶剂下专一发生1,2-氢烷基化反应（entry 17）。获得最优反应条件后，作者进一步考察该极性反转型烯炔-羰基偶联反应的底物适用范围；腙类底物2由羰基化合物2′与一水合肼原位生成。如图2所示，该反应可以合成一系列结构多样的联烯化合物，收率中等至良好，且化学选择性优异（3aa-ap）。总体而言，苯环上带有电中性取代基（2a、2f）、给电子取代基（2b-e、2g-h）以及吸电子取代基（2i-j、2n-o）的芳香醛均能顺利发生目标反应。值得注意的是，即便存在邻位取代带来的不利位阻效应，三取代产物3ad、3ah、3aj、3an仍可以52-75%的收率得到。甲氧基（3ag-ah）、卤素（3ai-aj）、三氟甲氧基（3an）、三氟甲基（3ao）等官能团均可耐受该温和反应条件，为后续合成衍生提供了更多可修饰位点。令人满意的是，来源于萘、菲、噻吩的稠环芳香底物与杂环底物同样适用于该偶联反应，以34-79% 的收率得到产物3ak-am与3ap。但由脂肪醛（对应产物3aq-3ar）、酮（3as）以及肉桂醛（3at）制备得到的腙底物反应活性偏低，推测原因是这类底物易快速二聚生成无反应活性的吖嗪，或是空间位阻增大所致。为进一步展示该区域选择性偶联反应的应用潜力，作者对烯炔底物1开展底物拓展研究（图3）。多种芳香型1,3-烯炔均可以高效转化为对应的联烯产物。总体上，底物上所连的各类官能团，例如甲氧基（3ba）、卤素（3da-ga）均可以被耐受。苯环邻、间、对不同位点引入氟取代基，均能够得到目标产物3ea-ga，收率69-90%。此外，2-萘基、2-噻吩基取代的烯炔可与苯甲醛腙（2a）顺利反应，分别以68%、64%的收率得到产物3ha与3ka。然而，带有缺电子基团的烯炔底物1i-j无法保持较高反应活性，说明电子效应对该反应影响显著。将R¹取代基替换为异丁基（1l）、壬基（1m）、苯乙基（1n）等其他烷基，同样适用于本反应。更为重要的是，该方法能够成功构建带有叔烷基结构单元、位阻拥挤的联烯3oa与3pa，这类联烯利用现有合成手段较难制备。但将1-苯基-3-苯基-3-丁烯-1-炔（1q）与(3-三氟甲基-3-丁烯-1-炔-1-基)苯（1r）置于标准反应条件下时，均未检测到目标产物。值得关注的是，该反应条件温和，可将托莫西汀（1s）、吉非贝齐（1t）、硬脂酸（1u）、芘丁酸（1v）等具有药物及生物活性分子衍生得到的烯炔用于1,4-氢碳官能化反应，充分体现本方法在复杂分子后期修饰方面的能力。与之对比，三甲基硅基（TMS）取代与烷基取代的烯炔底物（1w-y）无反应活性，推测底物上的芳香结构片段有利于其与钯催化剂发生相互作用。

图2｜腙类底物 2 的底物适用范围A，芳香醛腙的底物拓展。B，反应效果较差的脂肪醛腙及酮腙。ᵃReactions were performed under standard conditions; isolated yields were given in all cases. ᵇFeCl₃ (20 mol%) was added.（图片来源：J. Catal.）

图3｜1,3-烯炔底物1 的底物适用范围A，1,3-烯炔的底物拓展。B，复杂分子衍生底物的适用范围。ᵃReactions were performed under standard conditions; isolated yields were given in all cases. ᵇFeCl₃ (20 mol%) was added.（图片来源：J. Catal.）

此外，开展5 mmol规模制备产物3aa的放大实验，反应仍保持良好区域选择性，仅收率略有下降（74%，图 4，A）。该反应的可放大性证明了此方法稳定性优异，具备实用合成价值。为初步揭示反应机理，作者开展了一系列控制实验（更多细节见支持信息）。首先，在标准条件下采用N-对甲苯磺酰腙2a-Ts与烯炔1a进行反应，并未得到目标产物3aa（图4，B）。该结果表明，本转化很可能不经过经典卡宾反应路径。此外，反应得到氘代产物3aa-D₂，C4位氘代率＞98%，收率82%。当使用末端氘标记底物1a-D₂时；而采用氘代腙2aD₂进行实验时，得到氘代产物收率48%，C4位、苄位的氘代率分别为24%与 69%（图 4，C、D）。基于上述实验结果，可以排除生成Pd-H中间体、随后对π体系发生氢金属化的反应路径。体系中并未观测到氢胺化产物，同样佐证该结论。与此同时，以氘代四氢呋喃（THF-d₈）作为反应溶剂时，产物并未发生氘代（图 4，E）。与之不同，向模板反应体系中加入5当量重水（D₂O）后，C1位与苄位发生氘代现象，氘代率分别为21%、60%，证明质子来源于水合肼（图 4，F）。动力学实验结果表明，反应对底物1a、2a以及PEPPSI-IPr 催化剂均表现为一级动力学（图 4，G）。

结合本研究实验结果与已有文献报道，作者提出如图5所示的反应机理。碱性条件下，反应由1,3-烯炔配位的零价钯配合物A发生氧化环钯化启动，生成环钯中间体B。作者对该含烯基结构单元的环钯中间体的转化过程进行分析与阐释（图5；更多细节参见支持信息）。

在路径A中，环钯中间体B在C4位或C2位发生区域选择性亲电进攻，分别形成碳碳偶联中间体C或C′。随后联烯基（或烯基）片段发生质子化，构建C(sp²)-H键，得到联烯配位钯物种D（或二烯配位物种D′）。D或D′在碱促进下发生脱氮反应，并在苄位发生质子化形成C(sp³)-H键，得到区域异构产物：1,4-氢烷基化产物3或1,2-氢烷基化产物7，同时再生Pd⁰配合物。

在路径B（另一可能路径）中，中间体B优先发生腙片段上的质子转移，即NH基团上的质子转移至苄位。该过程生成阴离子亚胺型环钯中间体G；中间体G进一步脱氮，得到苄基键合的二价钯物种H。H发生还原消除，分别生成η¹-联烯基-钯中间体I或η¹-二烯基-钯中间体I′；再经质子化，释放最终产物3或7。

路径C中，中间体B的质子化发生在烯炔骨架片段，生成η³-丁二烯基-钯中间体J，同时形成C (sp²)-H键。随后中间体J发生3,3-消除，生成C4-C5 偶联物种K或C2-C5偶联物种K′；再经碱辅助脱氮与质子化过程，得到最终联烯或二烯产物。

图4｜放大合成与机理研究A，产物3aa的放大合成实验。B，卡宾反应路径验证实验。C，底物1a-D₂的氘标记实验。D，底物2a-D₂的氘标记实验。E，氘代溶剂THF-d₈的氘标记实验。F，添加重水D₂O的氘标记实验。G，动力学实验。（图片来源：J. Catal.）

图5｜可能的反应机理（图片来源：J. Catal.）

图6｜钯催化烯炔-醛偶联反应的自由能剖面图（图片来源：J. Catal.）

为阐明钯催化烯炔-醛偶联反应的机理细节，开展了密度泛函理论（DFT）计算，重点围绕两个核心科学问题：1）质子化与烷基化的先后顺序；2）1,4-氢烷基化相对于1,2-氢烷基化的区域选择性。如图6所示，选取结合1分子1,3-烯炔1a的NHC-Pd配合物1-IN作为自由能曲线的能量零点；该物种在各类零价钯物种中稳定性最优。腙底物2a与1-IN发生配位，吸收13.3 kcal·mol⁻¹能量生成中间体2-IN。随后经碱脱质子得到电子密度升高的阴离子钯中心，进而促进炔烃π键对钯中心的氧化环化，生成环钯丙烯中间体3-IN。定域轨道成键分析LOBA表明，中间体3-IN中钯的氧化态为+ 2，佐证该氧化环化过程（图 S9），该步骤释放19.1 kcal·mol⁻¹能量，为放热过程。生成3-IN后，存在三条可能的转化路径（对应图5）。首先考察路径A。计算结果表明，该路径中中间体3-IN先解离腙基团，再经外层亲电进攻构建C4-C5键；该过程经过渡态4-TS，生成联烯配位钯中间体5-IN，活化自由能为20.4 kcal·mol⁻¹。继而以水作为质子源，经过渡态6-TS发生质子化，形成C (sp²)-H键，释放氢氧根负离子（-OH），得到中性钯中间体7-IN。同时，也可发生C2位的外层亲电进攻，经过渡态8-TS生成丁二烯基配位钯中间体9-IN（图S5）；再由水经过渡态10-TS质子化，最终得到二烯产物。但过渡态10-TS的相对自由能（24.3 kcal·mol⁻¹）比6-TS（21.8 kcal·mol⁻¹）高出2.5 kcal·mol⁻¹，说明生成1,2-氢烷基化二烯产物在动力学上不利，与实验现象一致。中间体7-IN被碱（-OH）脱质子，经过渡态12-TS发生脱氮反应，释放41.4 kcal·mol⁻¹ 自由能，得到负电荷主要定域在苄位的中间体13-IN。随后水分子参与质子化，能垒为14.4 kcal·mol⁻¹（经过渡态14-TS），释放17.4 kcal·mol⁻¹ 能量，生成联烯配位钯中间体15-IN。最后发生配体交换，释放1,4-氢烷基化联烯产物，再生活性催化剂1-IN（-1.2 kcal·mol⁻¹）。路径A的总活化自由能计算值为27.6 kcal·mol⁻¹。对于路径B，腙辅助下先后经过渡态16-TS质子化、18-TS脱质子，实现腙氮原子上的质子转移至中间体3-IN的苄位碳原子，配位腙发生异构化，得到环钯(II)中间体19-IN，结构中为亚烷基肼(图 S6)。路径C中，以2a作为质子源，环钯丙烯中间体3-IN经过渡态20-TS发生质子化，生成π-烯丙基钯中间体21-IN（图S7）。路径B的16-TS、路径C的20-TS相对自由能分别为23.2 kcal·mol⁻¹与30.3 kcal·mol⁻¹，相比路径A的6-TS分别高出1.4 kcal·mol⁻¹和8.5 kcal·mol⁻¹。因此，路径A为优势反应路径。

综上所述，南京工业大学褚雪强团队开发了一种普适且高效的钯/N-杂环卡宾催化简单1,3-烯炔的1,4-氢烷基化反应。该反应采用易得的醛类化合物作为潜在烷基碳负离子等价物，替代传统活化亲核试剂。水合肼不仅实现羰基的极性反转，同时参与关键的区域选择性质子化过程。该新型催化脱氧型烯炔醛偶联反应可专一合成具有医药与生物研究价值的重要联烯类化合物。通过多个复杂分子的后期修饰，充分证明该转化的合成应用多样性。机理研究结合密度泛函理论（DFT）计算表明，该区域选择性1,4-氢烷基化按分步过程进行：首先，三元环钯中间体发生分子内亲电进攻，构建碳碳键；随后发生质子化，生成联烯基C(sp²)-H键；继而在碱促进下发生脱氮反应，经第二次质子化形成苄位C(sp³)-H键，最终得到目标产物。本课题组目前正在进一步开展该反应的对映选择性研究。

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