​贝普若韦生"全球首个获批"？乙肝功能性治愈的"第一"之争，该说清楚了

8月24日，葛兰素史克（GSK）宣布，其反义寡核苷酸（ASO）药物Hibsago（贝普若韦生，Bepirovirsen）已在日本获批上市，用于治疗既往接受过至少6个月核苷（酸）类似物治疗且符合预先设定的病毒学指标的成年慢性乙型肝炎（CHB）病毒感染患者，以达到功能性治愈的目的。

部分媒体将其称为“全球首款乙肝功能性治愈药物”。然而，这一表述在医学事实上存在偏差——派格宾®（聚乙二醇干扰素α-2b注射液）已于2025年10月获国家药监局批准“联合核苷（酸）类似物用于成人慢性乙型肝炎患者的HBsAg持续清除”适应症，是全球首个获批乙肝功能性治愈（临床治愈）适应症的药物。所以，Bepirovirsen是全球第二款获批乙肝功能性治愈适应症的药物，也是全球首款获批乙肝功能性治愈适应症的ASO药物。

“第一”与“第二”的一字之差，折射出两条截然不同的技术路线，也决定了两种药物在疗效深度上的本质差异。

一、机制之别：持久免疫激活 vs. 短暂抗原压制

慢乙肝之所以难以治愈，根本原因在于病毒在肝细胞内形成共价闭合环状DNA（cccDNA）池，且患者体内针对HBV的特异性T细胞功能耗竭。功能性治愈的核心，不仅是清除HBsAg，更是重建宿主对病毒的持久免疫控制。

派格宾的作用机制是“双重驱动”：一方面直接抑制病毒复制，降低HBV DNA和HBsAg等病毒学指标；另一方面，作为聚乙二醇干扰素，它能够持久激活宿主特异性免疫应答——恢复T细胞功能、诱导干扰素刺激基因表达、促进形成长期免疫记忆。正是这种免疫重建能力，使机体在停药后仍能自主控制病毒，从而维持治愈状态。

Bepirovirsen的作用机制则截然不同。作为ASO药物，它主要通过直接降解RNA快速降低抗原。虽然它能通过解除抗原抑制及激活TLR8等通路带来短暂的固有免疫刺激，但其本身难以建立如派格宾那样的持久特异性免疫重建与长期免疫记忆。一旦停药，若缺乏持久的免疫控制，病毒转录极易恢复。

这一机制差异直接决定了两种药物的疗效“质感”：一个追求免疫系统的持久重建，一个追求病毒抗原的短期压制。

干扰素 vs ASO药物机制对比图

二、数据之证：高治愈维持率 vs. 高停药复阳率

疗效的差异在临床数据中清晰可见。

派格宾的确证性Ⅲ期研究显示，在核苷经治、基线HBsAg低于1500 IU/mL的人群中，派格宾联合方案的临床治愈率达31.4%。更关键的是持久性数据：88例使用派格宾联合方案实现临床治愈的患者，经130周延长随访，核苷经治患者临床治愈维持率超过85%，初治患者达100%。这意味着，实现乙肝“摘帽”之后，绝大多数患者能够稳稳地维持住——不是几个月，而是两年半以上。

派格宾联合治疗方案III期临床研究主要结果

Bepirovirsen的Ⅲ期B-Well研究数据则呈现另一番图景。在基线HBsAg≤3000 IU/mL的总体研究人群中，24周治疗后功能性治愈应答率为19%（233/1220）；在基线HBsAg≤1000 IU/mL的亚组中，应答率为25%-28%。然而，从停用Bepirovirsen至72周临床治愈评估节点，患者HBsAg复阳率依旧超过60%。此外，现有短期随访数据尚无法全面评估其长期复阳风险。

贝普若韦生III期临床研究主要结果

两组数据对比的结论非常明确：Bepirovirsen能“转阴”，但难以“稳住” ；派格宾不仅追求转阴，更追求转阴之后的长期维持。这正是“功能性治愈”一词的真正内涵——不是治疗结束那一刻的指标达标，而是停药后长期维持的持久疗效。

三、终极获益：降低肝癌风险的成熟循证 vs. 数据空白

慢乙肝治疗的终极目标，从来不只是病毒指标的变化，而是降低肝硬化、肝癌等远期严重结局的发生风险。我国约80%的肝癌与HBV长期感染相关。

在这一维度上，以派格宾为代表的干扰素类药物已积累了长期的循证医学证据。多项观察性研究显示，以干扰素为基础的治疗在提高HBsAg清除率的同时，可能与肝细胞癌发生风险降低相关。台湾一项回顾性队列研究显示，与核苷（酸）类似物治疗相比，PegIFNα治疗与肝细胞癌发生风险降低约90%相关；上海瑞金医院另一项回顾性队列研究显示，以IFN为基础的治疗组肝细胞癌发生风险约为NAs组的15%。

中国最大的前瞻性慢乙肝真实世界研究——“绿洲”项目，累计入组超3万人、覆盖近300家医院，数据显示相较于核苷（酸）类治疗组，基于PegIFNα的治疗组18个月内累计肝癌发生风险降低了85% （P<0.0001）。

而Bepirovirsen作为2026年刚获批的新药，目前尚无任何降低肝癌风险的临床数据。ASO药物能否降低远期肝癌发生风险、降低幅度多大，需要至少5-10年的长期随访才能回答。在“防癌”这一终极获益维度上，派格宾的成熟证据与Bepirovirsen的数据空白，构成了两者最本质的差距。

不同治疗方案的肝癌风险降低比例

四、临床定位：基石药物 vs. 新兴选项

从临床实践角度看，两种药物的定位同样泾渭分明。

派格宾自2016年上市以来，已积累近十年临床应用经验，并在多项万人规模真实世界研究中得到应用，其安全性、有效性经过长期验证。2026年6月，亚太肝病学会（APASL）在线发表《慢性乙型肝炎管理临床实践指南：2026年版》，推荐符合条件的患者加用聚乙二醇干扰素α以追求功能性治愈。此外，派格宾已纳入国家医保目录，具有良好的可及性和性价比。

Bepirovirsen作为全新机制的ASO药物，其长期治愈持久性、安全性、耐药风险、最佳治疗人群等关键问题仍需更多临床实践来回答。它目前获批的适用人群也相对有限——仅针对已接受至少6个月核苷类似物治疗且符合预设病毒学指标的成人患者。

两种药物并非简单的“替代”关系，更可能是序贯或联合的关系。已有研究提示，Bepirovirsen治疗后序贯PegIFN可能降低停药后复发风险。而在这一联合方案中，以派格宾为代表的长效干扰素承担的是免疫重建的核心作用——这正是ASO药物所不具备的功能缺口。

结语

Bepirovirsen在日本获批，是乙肝治疗领域的重要进步，ASO技术路线的成功验证为患者提供了新的治疗选项。但在“全球首个”的归属上，历史事实不容混淆——派格宾是全球第一个、Bepirovirsen是全球第二个获批乙肝功能性治愈适应症的药物。

更重要的是，“先后”之外还有“深浅”。派格宾用近十年的临床积累、超过85%的治愈维持率、降低85%-90%肝癌风险的成熟循证，证明了持久免疫激活路线的临床价值；Bepirovirsen则刚刚起步，其高复阳率和高昂的未知成本，仍需时间和更多数据来回答。

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