Nat Cell Biol | Skotheim团队揭示真核细胞生长的定量规律

细胞如何根据营养条件调整自身的生长速度，是细胞生物学中的一个基本问题。在细菌中 的 生长模型认为，蛋白质合成 取决于 氨酰-tRNA与核糖体 的碰撞过程 。随着营养条件改善，氨酰-tRNA供应增加，核糖体的肽链延伸速率也随之提高。 尽 管针对 细菌 开发的这些定量模型已被证明行之有效，但其中鲜有针对细菌生理特性的特异性内容。这引发了一个问题：同样的原理是否也适用于真核 细胞 ？

近日，斯坦福大学JanSkotheim研究团队在 Nature Cell Biology 发表题为 The proportional scaling of mRNA and ribosome concentrations controls eukaryotic cell growth 的研究论文。研究以酵母 Saccharomyces cerevisiae 为模型，结合活细胞单分子核糖体追踪、spike-in RNA测序、核糖体测序、定量蛋白质组学以及数学建模等方法，系统测量了不同生长条件下转录和翻译过程的关键变量。研究发现，真核细胞生长更快的关键并不是让单个核糖体“翻译得更快”，而是同步提高mRNA与核糖体浓度，从而增加参与蛋白质合成的激活核糖体比例。一个简单的mRNA-核糖体质量作用定量模型可以定量解释激活核糖体占比和生长速率的增加。

激活 核糖体 浓度 增加，但单个核糖体并没有 翻译的更快

研究团队首先在 12 种不同碳源和 3 种氮限制条件下培养酵母，覆盖从慢生长到快生长的多种生理状态。定量蛋白质组学显示，随着细胞生长加快，细胞分配给核糖体的蛋白质比例逐渐升高。但更多核糖体并不意味着更多核糖体都处于工作状态。研究人员利用 Halo tag 标记核糖体， 根据核糖体在细胞内的扩散速度区分激活和非激活核糖体 （自由的40 S 亚基扩散速率远高于与m RNA 结合的激活核糖体） 。结果发现，而在慢 速 生长条件下，细胞中存在更大的非激活核糖体库 ， 随着生长速度增加，激活核糖体比例明显升高 。

不同营养条件下，激活核糖体的平均肽链延伸速率基本保持不变，约为 9 个氨基酸/秒。这说明酵母提高生长速度的主要方式，并不是让每个核糖体翻译得更快，而是让更多核糖体进入激活翻译状态。虽然多数 tRNA 水平会随生长加快而升高，但即使将关键延伸因子 eEF1A 降低到正常水平的约 30%，细胞生长和核糖体延伸速度仍基本不受影响。这表明，在所研究的条件下，tRNA 供应并不是限制细胞生长的主要因素。

总 mRNA 浓度 与生长速率成正比

既然核糖体延伸速度基本恒定，那么是什么决定了有多少核糖体能够进入翻译状态？研究团队将目光转向了 mRNA。 在之前的研究中，人们普遍认为酵母中的总蛋白浓度和总m RNA 浓度在不同生长环境下保持不变。但是，通 过spike-in RNA 测序，他们发现，总 mRNA 浓度随着细胞生长速率线性增加，而总蛋白浓度则保持恒定稳定。进一步分析表明，这种 mRNA 增加主要来源于转录增强，而不是 mRNA 降解减慢。随着生长加快，RNA polymerase II（RNAP II）的浓度以及与 DNA 结合的 RNAP II 比例均有所增加。也就是说，快速生长的细胞不仅生产更多核糖体，也同时提供更多 mRNA 模板，使更多核糖体能够参与蛋白质合成。

总 mRNA 与核糖体共同决定 激活 核糖体 比例和生长速率

基于这些结果，研究团队建立了一个简单的质量作用模型：游离核糖体需要与 mRNA 相遇并结合，随后进入翻译状态。因此，激活核糖体比例取决于 mRNA 与核糖体两者的浓度。这一模型能够解释 15 种营养条件下激活核糖体比例 以及生长速率 的变化。研究人员进一步降低 RNAP II 表达，使全局 mRNA 浓度下降，结果 激活 核糖体比例也随之降低，与模型预测一致 。

这项研究由此提出了一个真核细胞生长框架： mRNA 与核糖体之间的协调关系决定 了 细胞 的 生长 。 在 真核细胞芽殖酵母 中，单个激活核糖体的延伸速率基本恒定，因此细胞主要通过提高激活核糖体的总浓度来增强蛋白质合成能力。与大肠杆菌依赖核糖体 浓度 和延伸速度共同变化的模式相比，这代表了一种不同的生长调控策略。

值得注意的是，酵母会让 mRNA 和核糖体近似同比增加，并维持大约每条 mRNA 对应两个核糖体的整体比例。 但是考虑到m RNA 远远比核糖体“便宜”（m RNA 只占细胞质量的1-2%），为 什么细胞要采用这种看似成本较高的策略 而不是仅仅增加m RNA，目前仍不完全清楚。一种可能的解释是，这有利于细胞快速适应环境变化。mRNA 可以在分钟尺度上迅速调整，而核糖体 浓度 的变化往往需要更长时间。保留一定的核糖体储备，可能使细胞在营养改善时迅速提高蛋白质合成 。 而通过快速变化的 mRNA 水平调节核糖体活性，则有助于细胞及时响应环境变化。

总体而言，该研究从转录、翻译到细胞生长建立了一套统一的定量关系，表明mRNA 与核糖体的协同比例调控，是决定真核细胞蛋白质合成能力和生长速度的重要机制。

斯坦福大学博士后 Xin Gao 是本文一作， Jan M. Skotheim 是通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41556-026-02045-0

制版人： 十一

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