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遗传变异如何调控长链非编码RNA在不同脑细胞类型中的表达，这一直是神经遗传学领域悬而未决的重要问题。传统bulk RNA-seq eQTL研究受限于组织层面的平均化效应，单细胞eQTL研究则因样本量和检测灵敏度不足，难以捕捉低表达转录本的调控信号，尤其对于lncRNA这类细胞类型特异性极强的分子。2026年8月29日，哈尔滨工业大学王亚东/赵天意团队的这项研究，通过整合2443名个体的背外侧前额叶皮层转录组和基因型数据，结合改进的细胞类型反卷积策略和扩展的转录组注释模型，系统绘制了人类大脑中细胞上下文依赖的lncRNA遗传调控图谱，为脑疾病风险位点的功能解读提供了全新视角。
研究团队首先对四种主流细胞类型反卷积方法进行了系统性基准测试，涵盖模拟混合物、跨数据集伪bulk构建、FACS纯化样本验证以及免疫组化对照等多重场景。BayesPrism方法在所有测试条件下均表现出最优的估算精度，其中在5000组模拟混合物中的中位数Spearman相关系数达到0.98，平均绝对误差仅为0.01。将BayesPrism应用于实际RNA-seq数据后，研究团队成功解析了八种主要脑细胞类型的相对丰度，其中兴奋性神经元、抑制性神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞这四种高丰度细胞类型被选定为后续ieQTL分析的核心对象，它们在替换参考数据集后仍保持高度一致的估算结果。基于这一稳定的细胞丰度估算框架，研究团队在±1 Mb顺式窗口内开展了基因型-细胞比例交互eQTL映射，并以5%的FDR阈值筛选出9306个ieGenes，其中包含3763个ieLncRNAs，并且这些ieLncRNAs中有高达74%的比例未在GENCODE现行注释中出现。
在ieQTL的方向性分类和功能验证方面，研究团队依据等位基因效应随细胞比例变化的动态特征，将显著ieQTL划分为正方向、负方向和不明确方向三类。正方向ieQTL在单核eQTL数据集中展现出稳健的跨数据集可重复性，在两个独立验证队列中的中位数π₁估计值分别达到0.82和0.76，并且它们在与对应细胞类型匹配的ATAC-seq和ChIP-seq染色质调控区域中呈现明显的富集趋势。相比之下，负方向ieQTL的可重复性表现较为分散，它们的效应更频繁地在非原始推断的细胞类型中检测到，反映出这类信号可能并不主要反映测试细胞类型内部的调控作用。研究团队进一步采用mashr多元自适应收缩方法对ieQTL的细胞类型特异性与共享模式进行了定量刻画，发现星形胶质细胞和少突胶质细胞之间的ieQTL共享程度较高，而兴奋性与抑制性神经元之间的共享程度在lncRNA-ieQTL中则明显低于蛋白编码基因-ieQTL，这提示两类神经元在lncRNA调控层面的分化更为显著。
在整合脑疾病GWAS数据的过程中，研究团队对36种脑相关表型进行了系统性colocalization分析，共鉴定出99个具有共定位证据的ieLncRNAs，其中约85.8%的转录本未被GENCODE收录，这些事件最常出现在精神分裂症、神经质和受教育程度等表型中。尤为关键的是，118个lncRNA-ieQTL支持的共定位事件中约有三分之二无法通过常规bulk eQTL分析检测到，这说明细胞上下文的建模能够有效揭示在组织平均化信号中被掩盖的调控关联。以NRGN-AS1为例，该未被注释的反义lncRNA在兴奋性神经元中携带精神分裂症风险变异rs12293670的ieQTL信号，SMR分析给出了显著的基因-性状关联估计和通过HEIDI检验的异质性结果，而邻近的已知突触相关蛋白编码基因NRGN反而未显示出共定位证据，进一步分析提示rs12293670定位于神经元特异性增强子区域。研究团队已将所有ieQTL汇总数据发布在Brain-ieQTLAtlas在线资源平台上，为更广泛的神经系统疾病机制研究提供了可公开获取的参考数据。
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