免疫治疗耐药，如何搞？一文讲透～

01

免疫治疗为什么会耐药？

耐药分为原发性和继发性耐药！

对原发性耐药来说，PD-1从一开始就不是主要矛盾。

肿瘤免疫是个系统的过程，肿瘤抗原先被APC获取和加工，随后T细胞完成启动、扩增和迁移，最后还要穿过血管与基质进入肿瘤组织。

只有这些环节正常，PD-1才可能成为限制因素，而很多原发性耐药患者并不满足这些条件。

T细胞识别的是肿瘤细胞呈递的抗原肽。基因突变产生的新抗原越多，越易被识别，这也是为什么TMB较高、MSI-H或者dMMR肿瘤，对免疫检查点抑制剂更敏感。

相反，一些突变负荷较低的肿瘤，能提供给T细胞的新抗原较少。免疫系统找不到清晰的异常信号，后续T细胞启动自然也比较弱。

当然，肿瘤免疫原性还涉及新抗原质量、克隆性、HLA匹配、肿瘤异质性，及T细胞库中是否存在能识别这些抗原的克隆。

有些肿瘤不缺抗原，问题出在抗原呈递上！

正常情况下，肿瘤抗原在胞内被降解成多肽，经TAP等组件转运后装载到MHC-I上，再展示给CD8+ T细胞，这个过程的任何一环出问题，T细胞都可能看不见肿瘤。

比较典型的是B2M缺失。

B2M表达的β-微球蛋白是MHC-I复合物的重要组成部分，失去B2M后，MHC-I很难稳定表达，无法把抗原有效展示出来。

HLA杂合性缺失、TAP异常、免疫蛋白酶体功能改变，也可能造成类似结果。部分肿瘤还通过DNA甲基化或染色质重塑，降低抗原和呈递相关基因的表达。

如果肿瘤失去抗原呈递能力，有再多CD8+ T细胞也可能找不到目标。

另一类原发性耐药的机制是T细胞聚集在肿瘤边缘和间质区，无法进入内部。

VEGF在这里扮演了比促血管生成更复杂的角色。

肿瘤血管结构异常，内皮细胞上黏附分子表达也发生改变，T细胞即使到达肿瘤附近，也很难完成黏附和跨血管迁移。

VEGF还影响DC成熟，促进Treg和MDSC积累，并加重缺氧。缺氧进一步诱导腺苷、乳酸和免疫抑制因子，最终形成一个T细胞不友好的环境。

TGF-β则通过癌相关成纤维细胞和细胞外基质参与T细胞排斥。

部分肿瘤周围的基质并不是简单的物理隔离，还同时有一套持续释放抑制信号、改变趋化因子和限制细胞迁移的动态系统。

肿瘤细胞的内在通路也会参与这个过程。

WNT/β-catenin激活可影响DC募集，PTEN缺失可改变细胞因子和趋化因子表达，STK11/LKB1异常常与免疫冷表型相关。

不同机制最后的同一个结果就是T 细胞无法到肿瘤组织内部！这类患者用PD-1效果差，并非PD-1抗体不够强。

02

有效治疗也在帮肿瘤筛选克隆

获得性耐药更麻烦。

患者最初对治疗产生响应，甚至达到PR或CR，但一段时间后病情继续进展。这是肿瘤在药物的压力下完成了新的克隆选择。

免疫治疗优先清除表达目标抗原、免疫原性较高的肿瘤细胞；原本数量较少、抗原表达较低或完全不表达相关抗原的克隆，则可能存活下来。

一段时间后，肿瘤克隆组成发生改变，容易杀的克隆没了，但难处理的克隆开始扩增。

像B2M、HLA和抗原加工通路异常这样的例子，既可造成原发性耐药，也可以在治疗过程被选择出来。

治疗前肿瘤可能只有很少一部分细胞存在呈递缺陷。免疫治疗清除了能呈递抗原的克隆后，这些不能呈递的细胞获得生存优势。

最后复发的肿瘤，已和治疗前不是同一免疫表型。

IFN-γ是抗肿瘤免疫中的重要信号，可抑制肿瘤细胞增殖，提高抗原呈递，并通过多种方式增强免疫反应。JAK1、JAK2或IFN-γ受体出现功能缺陷后，肿瘤细胞就可能对这套信号失去反应。

那 T细胞即使仍能释放IFN-γ，后面的杀伤也不给力了！

早期治疗时，部分具有干性或前体耗竭特征的T细胞还能扩增；随着疾病持续，这些细胞可能逐渐减少，终末耗竭细胞占比增加。

患者早期响应，可能依靠的正是那部分可扩增的T细胞。等这批细胞耗尽后，即使继续阻断PD-1，也很难维持原来的免疫反应。

03

给冷肿瘤点火

对缺乏抗原释放、DC激活和T细胞启动的肿瘤，继续叠加免疫检查点药物通常效果有限。

这类肿瘤需要先点火～

化疗是最成熟的办法之一。部分化疗药物杀掉肿瘤后可释放肿瘤抗原和危险信号，增加抗原呈递。

化疗还可能干掉免疫抑制细胞，为后续T细胞反应创造窗口。这也是PD-1联合化疗在多个瘤种成为标准治疗的原因之一。

但不能把所有化疗都理解成免疫治疗加强药物。不同药物、剂量、给药顺序对淋巴细胞和髓系细胞的影响差异很大。化疗既可能释放抗原，也可能直接杀伤正在扩增的免疫细胞。

放疗的逻辑与此类似。

局部照射造成肿瘤细胞死亡、释放抗原，激活cGAS-STING等先天免疫通路。理论上这些变化能产生远隔效应，让非照射病灶也出现免疫反应，实际临床中，远隔效应并不常见。

放疗剂量、分割方式、照射部位、病灶大小和与ICI的先后顺序，都会影响结果。

溶瘤病毒也是试图把肿瘤裂解和局部免疫激活机制一起鼓捣起来；病毒感染肿瘤细胞后，一方面造成细胞裂解和抗原释放，另一方面通过病原相关信号激活先天免疫。

部分溶瘤病毒还携带GM-CSF或其他免疫调节基因，希望进一步提高DC募集和T细胞启动。

2026年8月，Replimune的Tudriqev联合nivolumab获得FDA加速批准，用于PD-1治疗后进展的不可切除晚期皮肤黑色素瘤。

病毒先在局部病灶制造炎症、释放抗原、重新募集免疫细胞，再用nivolumab维持和放大T细胞反应。

单溶瘤病毒依赖可注射病灶，瘤内分布不均，系统性递送困难，不同肿瘤的感染效率也不同。局部点燃的免疫反应能否扩展到远处病灶，还需更多随机临床证据。

除此外STING、TLR激动剂和肿瘤疫苗也属于点火的方法，这些办法的机制通常很好，但临床转化的问题是系统给药毒性、局部暴露不足，及激活的先天免疫未必能转化成持续的肿瘤特异性T细胞反应。

04

给T细胞开路

T细胞无法进入肿瘤，这类耐药要先开路，抗VEGF是目前临床验证相对充分的路线。

罗氏Tecentriq联合Avastin在不可切除或转移性肝细胞癌中建立了标准。抗VEGF可改善异常血管，降低髓系抑制和缺氧，增加T细胞浸润；PD-L1抗体则负责恢复进入肿瘤T细胞功能。

两种药处理免疫循环中不同的障碍。

Merck 的K药 与卫材Lenvima 联合 、BMS 的Opdivo联合 Exelixis的Cabometyx，也体现了类似思路。

另外，多靶点TKI作用更复杂，除VEGF通路，还会影响肿瘤细胞、髓系细胞和其他微环境成分。

接下来就是PD-1/VEGF双抗。

康方依沃西单抗已获批多个适应症，PD-1/VEGF双抗把两种活性集中在同一空间。PD-1帮助药物富集到PD-1高表达的免疫细胞周围，VEGF则在相同区域处理血管生成问题。

相比两个独立抗体，双抗理论上有机会提高肿瘤局部协同，降低不必要的全身暴露。

不过PD-1和抗VEGF药物的有效剂量差异很大。做进一个分子后，两端的活性、亲和力和PK能否匹配，是个问题。

05

拆掉其它刹车

双免疫检查点阻断是简单粗暴的手段用应对耐药， 一个够两个来凑，PD-1不行，再阻断CTLA-4、LAG-3、TIGIT、TIM-3或VISTA。

但拆掉第二道刹车的逻辑还只有LAG-3走通了。

CTLA-4与PD-1联用已在多个瘤种证明价值。CTLA-4影响T细胞启动和Treg，PD-1更多作用于外周和肿瘤组织中效应T细胞。两者有一定互补性，但免疫相关毒性也明显增加。

BMS的Opdualag则验证了LAG-3路线。在不可切除或转移性黑色素瘤注册研究中，Nivolumab加Relatlimab组中位PFS为10.1个月，Nivolumab组为4.6个月。

TIGIT在耗竭T细胞和NK细胞上表达，也与CD226竞争配体；罗氏Tiragolumab联合Atezolizumab在SKYSCRAPER-01中没达到OS主要终点；随后Merck也终止了Vibostolimab的多项 III 期研究。

这些不能简单说TIGIT无效，抗体Fc功能、患者分层、肿瘤类型等等都可能影响结果。

再者说免疫检查点表达升高不代表是耐药的主要驱动因素；同时表达PD-1、TIGIT和TIM-3的T细胞，可能已处于终末耗竭状态。

即使阻断表面受体，这些细胞仍缺少增殖能力。下一代免疫检查如果没想清楚这些，不是太好搞～

06

把T细胞重新搞年轻态～

如果PD-1治疗失败的原因是有效T细胞数量不足，继续增加免疫检查点药物未必是好办法。

另一路线是直接扩增和激活T细胞。

IL-2当然是最经典选择。它促进T细胞增殖和存活，但同时也会激活Treg，并带来明显的全身毒性。

过去十多年行业一直在改造IL-2。有改变受体偏向性，希望减少CD25依赖，降低Treg激活；有做前药，希望只在肿瘤中释放；有把IL-2连接到肿瘤抗原或免疫细胞靶点上，提高局部暴露。

信达生物的IBI363，采用PD-1/IL-2α-bias融合设计，思路不是让IL-2在全身随机激活T细胞，而是通过PD-1端把细胞因子活性带到PD-1阳性T细胞附近，解除抑制的同时扩增效应细胞。

2026年ASCO披露的一线NSCLC中，3至5 mg/kg联合化疗组22例患者的ORR为86.4%，DCR为100%，给出了积极的临床信号。不过这个产品更值得关注的场景，还是IO耐药。

如果患者体内仍有能识别肿瘤的T细胞，只是数量不足或功能低下，PD-1/IL-2可能同时完成定位、解除抑制和扩增。

但如果肿瘤已失去B2M或者MHC-I，再强的IL-2也只是扩增一批找不到目标的T细胞。所以PD-1/IL-2不能当成普适型免疫增强剂。

比较来说，PD-1/VEGF和PD-1/IL-2是二代免疫治疗里两条很有代表性的路线。前者处理肿瘤微环境，重点是开路；后者处理T细胞状态，重点是养兵。

部分患者缺少浸润，VEGF更重要；部分患者已经有浸润，但效应细胞数量不足，IL-2可能更合适。

至于能不能把VEGF和IL-2继续塞进同一个分子，这个是个非常好的 idea，但要持谨慎态度。

07

其它思路！

当患者自身有效T细胞不足，或原有T细胞进入耗竭状态，最直接的办法是补充一批能识别肿瘤的细胞。

TIL治疗就是这个思路。

从切除的肿瘤组织中分离淋巴细胞，在体外筛选和扩增，再经过淋巴清除后输回患者。Iovance的Amtagvi在2024年获得FDA加速批准，用于既往接受过PD-1阻断治疗的不可切除或转移性黑色素瘤。

在FDA采用的推荐剂量人群中，ORR为31.5%，其中CR为4.1%。部分缓解能够维持到12个月以上。

但TIL的也不是容易搞的，要有可获取的肿瘤组织，产品制造存在周期和失败风险，治疗前要接受淋巴清除，输注后还可能需要IL-2支持。

整个过程对患者身体状态和医院能力要求很高。

除上面几条路线，行业还在尝试修复抗原呈递、激活先天免疫、重编程髓系细胞和改变免疫代谢。

表观遗传药物可提高部分肿瘤抗原和MHC表达，理论上适合抗原呈递受抑制的肿瘤，但其作用广泛，剂量稍高就可能影响正常免疫细胞。

CD40激动剂希望激活APC，提高T细胞启动；STING和TLR激动剂希望模拟感染信号，点燃先天免疫。它们的共同问题是局部给药难覆盖全部病灶，系统给药又容易带来炎症毒性。

髓系靶点也很热闹。

CSF1R、PI3Kγ及其他TAM、MDSC相关通路，都在小鼠模型中显示出改善ICI疗效的能力，但临床效果不佳！

原因并不难理解。

TAM和MDSC不是单一细胞群。在不同肿瘤、不同治疗阶段承担的功能不同，部分髓系细胞甚至可能参与抗原呈递和组织修复。简单清除一类表面标志物阳性的细胞，不一定能把微环境推向有利方向。

腺苷通路也是类似情况。

CD39和CD73把ATP逐步转化为腺苷，腺苷通过A2A受体抑制T细胞和NK细胞。但在什么肿瘤、什么空间位置、什么腺苷水平下阻断最有效，仍缺少明确的临床答案。

肠道菌群就容易被过度包装了。

很多研究显示肠道菌群组成与ICI疗效相关，部分早期研究也观察到粪菌移植可能让少数PD-1难治性黑色素瘤患者重新产生反应。

但菌群不是一个稳定的传统药物靶点。

饮食、抗生素、地区、生活方式、样本处理和测序方法都会影响结果。不同研究中所谓“有利菌群”并不完全一致。现阶段，它更适合作为免疫状态的重要变量，而不是被直接包装成成熟的耐药解决方案。

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