上海
有些孩子患上罕见的 SNAP25 脑病，会饱受反复癫痫的折磨，还伴随记忆力受损、社交能力差等发育问题。可临床上常用的抗癫痫药大多收效甚微……
基于此，2026年8月27日，范德堡大学Ege T. Kavalali研究团队在Neuropsychopharmacology杂志发表了“Lithium as a therapeutic strategy for SNAP25 encephalopathies via modulation of homeostatic plasticity”，揭示了锂盐通过调控稳态可塑性治疗SNAP25脑病。
研究聚焦SNAP25脑病，这类疾病由SNARE复合体核心蛋白SNAP25基因突变引发，核心病理是自发性谷氨酸释放异常升高，现有抗癫痫药疗效很差；研究在细胞、人诱导神经元、基因敲入动物模型层面，验证锂盐通过稳态可塑性下调突触后AMPA受体，可改善该疾病突触与行为表型，为自发性神经递质释放亢进相关脑病提供全新治疗思路。
图一 普通抗癫痫药为何对SNAP25脑病无效
作者选用左乙拉西坦、托吡酯这两种常用药，测试它们能不能改善V48F、L50S、D166Y突变带来的神经元异常，这些突变主要是造成谷氨酸自发释放过多。
实验用新生大鼠海马神经元，通过慢病毒导入致病SNAP25突变基因，和正常基因做对照。给神经元短期施加两种抗癫痫药，用电生理检测神经元状态。结果发现：两种药都修复不了异常的静息膜电位、动作电位；也改变不了谷氨酸的自发释放水平。
这说明常规抗癫痫药解决不了这类神经元的病根，也解释了临床上SNAP25脑病为何耐药。
图二 L50S小鼠模型的表型特征
为验证锂盐的体外效果能否在动物身上重现，研究利用CRISPR‑Cas9技术构建了SNAP25‑L50S杂合突变小鼠。
测序确认突变成功，该小鼠无法自然交配繁育，近六成幼崽出生30天内死亡。对小鼠前额叶脑片做电生理检测，和体外结果一致：神经元谷氨酸自发释放变多，但突触反应幅度没有改变。
该突变小鼠会自发出现严重癫痫，作者给小鼠植入脑电、肌电电极，结合录像持续监测，发现小鼠癫痫反复发作，单次发作平均约50秒、波幅40微伏，而癫痫间歇期的异常尖波数量和正常小鼠没有明显差别。
图三 锂盐能减少癫痫，但并非全能
作者给L50S突变小鼠喂食含锂饲料治疗16‑19天，治疗期间突变小鼠和正常小鼠死亡率没有差别。
锂盐没能改善小鼠的焦虑、肌肉力量不足和社交缺陷，但提升了小鼠的活动量与探索行为；新物体识别实验证明小鼠的长期记忆得到恢复。
脑电监测结果显示，锂盐能明显降低癫痫的发作次数，不过不会改变单次癫痫发作的强度和持续时间。
总结
本研究证实锂盐可借助稳态突触可塑性，减轻 SNAP25 脑病模型小鼠癫痫发作、改善长时记忆。它跳出传统抗癫痫药靶向突触前诱发释放的思路，为自发性谷氨酸释放亢进相关的难治性神经发育脑病，提供了具备实验依据的全新治疗方向。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41386-026-02535-7
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