Nat Aging | 杨庆岭团队揭示卵母细胞线粒体功能损伤驱动卵巢衰老相关炎症发生机制

卵巢 是女性较早衰老器官之一，也是生殖衰老的核心器官 ，其主要表现为卵泡储备持续减少、卵母细胞质量下降以及内分泌功能减退，最终导致女性生育力下降，但 卵巢衰老 发生和 发 展分子机制仍 不清楚 。近年来，代谢失衡、线粒体功能障碍、慢性炎症及卵巢微环境改变等多种因素被认为参与这一过程，但不同 因素 之间的因果关系及其关键调控环节仍有待进一步明确。因此，解析卵巢衰老的核心机制、识别具有因果作用的关键分子事件，并据此探索可干预的靶点和策略，是延缓女性生殖功能衰退领域亟待解决的重要科学问题。

2026年8月28日，郑州大学第一附属医院杨庆岭研究员 团队 在 Nature Aging 在线发表题为Mitochondrial DNA leakage in oocytes activates cGAS-STING signaling to drive ovarian aging的研究论文。该研究发现， 作为机体线粒体含量最丰富的细胞，卵母细胞衰老会导致线粒体DNA（mtDNA）泄漏至胞质后被环磷酸GMP-AMP合成酶（cyclic GMP–AMP synthase，cGAS）识别并促进第二信使cGAMP生成，激活干扰素基因刺激因子（ stimulator of interferon genes ，STING） ，诱导I型干扰素（type I interferon，IFN-I）及下游炎症基因的表达； 研究同时发现 cGAMP不仅在卵母细胞内激活STING，还可通过卵母细胞与颗粒细胞之间的间隙连接传递至颗粒细胞， 同样可激活STING， 诱导 I型干扰素（type I interferon，IFN-I） 及下游炎症基因的表达 。 该 研究表明卵母细胞在卵巢衰老炎症发生中起到重要推动作用 。

研究人员首先比较年轻和衰老小鼠卵母细胞 ， HSP60与dsDNA共染显示，12月龄卵母细胞中出现大量脱离线粒体定位的胞质dsDNA信号；进一步分离胞质组分并检测多个线粒体基因，发现衰老卵母细胞胞质mtDNA均明显升高，从成像和分子两个层面证实了mtDNA泄漏。 小鼠和人 卵母细胞转录组显示，衰老卵母细胞中cGAS-STING及I型干扰素相关通路 被激活 。将DNase I注入 小鼠 衰老卵母细胞降低胞质mtDNA后，cGAS-STING及下游I型干扰素信号随之下降。 进一步研究发现 衰老 卵巢 颗粒细胞没有明显mtDNA泄漏，却出现cGAMP 水平升高 以及STING和I型干扰素通路激活。 通过显 微注射、共培养和间隙连接阻断实验表明，卵母细胞产生的cGAMP可通过CX37 介导的 间隙连接传递至颗粒细胞 同样激活STING， 诱导 I型干扰素 及下游炎症基因的表达 。

为追溯mtDNA泄漏的上游原因，研究人员 通过分析mtDNA功能稳定相关基因表达 ，发现维持mtDNA包装与稳定的关键蛋白TFAM在人和小鼠衰老卵母细胞中均明显下降。卵母细胞特异性敲除 Tfam 后， 杂合子和纯合子小鼠卵母细胞中均发现 mtDNA泄漏和cGAS激活， 以及 颗粒细胞STING信号增强、炎症升高、卵泡数量减少以及卵母细胞质量和卵巢功能受损。为了排除上述现象只是 Tfam 缺失造成的特异性结果，团队又采用了两种线粒体损伤模型： 卵母细胞 敲低 线粒体动力学相关基因 Opa1 或 敲除线粒体 自噬相关基因 Pink1 同样出现线粒体ROS升高、胞质mtDNA积累以及cGAS-STING/Ⅰ型干扰素通路上调。 不同模型 均表明 卵母细胞线粒体稳态破坏均可 导致 mtDNA泄漏 激活STING， 诱导 I型干扰素 及下游炎症基因的表达 。

工作模型：衰老 卵母细胞 TFAM下降 线粒体功能异常 导致卵母细胞mtDNA泄漏并激活cGAS；cGAMP经间隙连接传递至颗粒细胞并激活STING 通路 ，从而 促进 炎症 发生及 卵巢衰老。

为进一步验证cGAS- cGAMP- STING通路在卵巢衰老中的功能作用，团队分别采用遗传学和药理学策略进行干预。在卵母细胞特异性 Tfam 缺失小鼠中进一步敲除 Cgas 后，颗粒细胞炎症反应和凋亡明显减轻，卵泡数量、激素水平及卵母细胞质量均得到不同程度恢复。在自然衰老模型中，卵母细胞特异性敲除 Cgas 同样能够改善卵巢储备和内分泌功能，并减轻卵巢纤维化、细胞凋亡及衰老相关炎症表型。此外，采用STING特异性抑制剂H-151干预自然衰老小鼠，可有效抑制STING 通路及 下游炎症 因子表达 ，改善卵母细胞 质量 ，并提高排卵数量及生育能力。上述遗传学和药理学证据共同支持cGAS- cGAMP- STING通路 激活 是介导年龄相关卵巢功能衰退的重要机制。

综上，该研究 发现 卵母细胞线粒体稳态受损导致mtDNA泄漏，胞质mtDNA激活cGAS并生成cGAMP，cGAMP通过间隙连接传递至颗粒细胞， 共同促进卵巢衰老相关 炎症 发生 。 团队前期工作发现炎症可上调CD38表达 ， 导致 NAD+ 水平下降 加速卵巢衰老 （Nature Aging，2024）， 而本研究则进一步追溯了炎症 发生的来源机制 。需要强调的是，cGAS-STING与CD38/NAD+之间是否存在直接的分子耦联，仍有待后续研究进一步回答。这一发现不仅解释了衰老卵母细胞如何主动重塑周围微环境，也提示cGAS- cGAMP- STING通路可能成为延缓女性生殖功能衰退的潜在干预靶点。

Nature Aging 同期配发 News & Views 评论文章，对研究进行了解读。评论认为，该工作建立了从卵母细胞线粒体损伤、mtDNA泄漏到cGAS–STING激活及颗粒细胞炎症传播的完整机制链，并指出该通路为女性生殖衰老提供了一个值得进一步探索的潜在干预靶点

郑州大学第一附属医院生殖 医学部 杨庆岭研究员为该论文通讯作者，已毕业博士 生 雷敏、 硕士生 朱珍叶和 在读博士生 谢慧慧为论文共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-026-01195-y

制版人： 十一

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