更好的免疫激活和肿瘤抑制效果！苏州大学等单位合作发文：有望造福癌症患者的替代方案

近日，苏州大学/蒙纳士大学（苏州）研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Natural-Inspired Engineered Microalgae With Selenium Enrichment Enabled Potent Anti-Tumor Immunity”，本研究中，受微藻可吸收并富集硒（Se）这一天然现象的启发，研究人员设计了一种富含硒的蓝细菌（Se-Ssp），用于先进的免疫治疗。体内实验表明，Se-Ssp能有效激活先天免疫，并维持长期适应性免疫反应，显著抑制肿瘤生长并提供持久的抗复发保护。此外，Se-Ssp被证实可增强原发灶及远处转移瘤对免疫检查点抑制剂和色氨酸2,3-双加氧酶抑制剂的敏感性；同时，经膀胱内灌注给药后，还能有效抑制原位膀胱癌的进展。简而言之，本研究开发了一种工程化Se-Ssp的抗癌免疫应用，为癌症患者提供了一种具有显著治疗潜力的有前景的新选择。

把“冷肿瘤”变“热”：微生物免疫治疗如何突破当前癌症治疗瓶颈

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近几十年来，癌症免疫治疗在临床肿瘤学中发挥着日益重要的作用。获批的免疫治疗手段持续快速扩展，其中代表性疗法包括过继性细胞治疗和免疫检查点阻断（ICB）。然而，这一进展仍受到疗效不佳、患者间疗效难以预测以及免疫相关不良事件（irAEs）风险的限制，这些不良事件从可控制的自身免疫反应到严重甚至危及生命的并发症均有发生。肿瘤对免疫治疗反应率的巨大差异与肿瘤异质性和异常代谢、存在免疫抑制性的“冷”肿瘤微环境（TME），以及可能出现的耐药性和免疫逃逸密切相关。通过增强抗原呈递和T细胞浸润并提升其功能，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，是多种方法均可实现的有效策略之一。其中，利用细菌、病毒和微藻等微生物进行微生物癌症免疫治疗，展现出独特的治疗功能，并能持续调节免疫系统，在长期中显著重塑其功能。然而，活体微生物虽具有强大的免疫调节作用，但也存在细胞因子风暴和失控定植等风险；而减毒形式则会部分丧失治疗效果。因此，解决这一困境需要对微生物进行进一步修饰。

Se-的潜在临床应用Ssp

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硒纳米颗粒的天然制备过程使得硒-Ssp的大规模生产成为可能，这意味着这些工程化微藻具有良好的兼容性，并具备广阔的临床应用潜力。在本研究中，双侧接种CT26的荷瘤小鼠被分为四组。右侧肿瘤被指定为“原发肿瘤”，用于局部治疗，并注射三次Se-Ssp，而左侧的肿瘤被指定为“远处肿瘤”，未进行任何直接治疗。Se-Ssp在单侧肿瘤模型中表现良好，如前所述；然而，其在双侧模型中的表现不尽如人意，对远处肿瘤体积的抑制作用微乎其微，生存率为1/5。至于单独使用ICB，αCTLA-4抗体的干预在这种情况下对对抗肿瘤几乎没有效果。令人惊讶的是，当两种物质联合给药时，不仅原发肿瘤，连远处肿瘤的联合治疗效果也得到了改善，最终将生存率提高到了9/10。此外，在原发灶和转移灶肿瘤切片中，CD8信号均得到增强，这表明该联合策略可能直接削弱Tregs的免疫抑制能力，同时阻断CD8上的抑制信号+CTLs，从而重塑有利于更高效、更持久抗肿瘤免疫的肿瘤微环境。

尽管取得了良好的治疗效果，但瘤内注射在临床应用上仍受到限制。综上所述，这些研究结果表明，Se-Ssp在通过灌注治疗膀胱肿瘤方面具有广阔的应用前景，其疗效在某些情况下甚至超过了标准BCG疗法。

Se-Ssp在CT26皮下肿瘤和MB-49原位膀胱肿瘤模型中的潜在临床应用

结论

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总的来说，本研究通过利用天然工程化的Se-成功建立了一种强效的基于微生物的免疫疗法Ssp阐明其潜在的免疫调节机制。同时，研究证明了这种工程化微藻的转化潜力，特别是作为ICI或IDO抑制剂增敏剂以及膀胱灌注候选药物。这些发现为肿瘤治疗提供了一个全新的平台，有望改善患者的护理。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77297

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