上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），最初是作为口服降糖药开发的，通过抑制肾脏中的SGLT2蛋白，减少葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄。然而，后续的大型临床试验证实，无论患者是否患有糖尿病，这类药物都能显著降低心衰患者的住院率和死亡率。因此，现已一跃成为心衰治疗的一线基石药物。
关键的科学矛盾是，这类药物原始疗效靶点是SGLT2蛋白，其在心脏组织中几乎不表达。因此，其心脏保护作用是通过某种未知的机制。
2026年8月27日，美国宾夕法尼亚大学研究团队在国际顶级期刊"Science"上发表了一篇题为" SGLT2 inhibitors activate pantothenate kinase in the human heart "的研究论文。
这项研究破解了降糖药SGLT2i护心之谜，其可直接激活心脏能量代谢开关泛酸激酶1（PANK1），促进辅酶A（CoA，细胞能量代谢辅因子）合成，改善心肌能量代谢与心肌收缩功能，让衰竭的心脏重新获得充足的代谢动力。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队利用来自心脏移植患者和器官捐献者的人类衰竭心脏组织，建立了一套离体灌注模型，使用同位素示踪技术开展了代谢研究。
当研究人员使用临床生理浓度恩格列净处理这些衰竭心肌后发现，心肌细胞能量代谢被全面激活，对葡萄糖、乳酸、氨基酸等多种营养物质的摄取和氧化利用显著增加，ATP水平显著上升，能量状态明显改善。
代谢组学分析显示，恩格列净处理后心肌内泛酸（维生素B5，CoA合成前体）被大量消耗，同时磷酸泛酸水平升高，表明激活了辅酶A（CoA）合成通路。CoA是细胞能量代谢的必需核心辅因子，几乎参与所有燃料的氧化过程。
进一步实验证实，与健康心脏相比，衰竭人类心脏中的各类CoA水平明显降低，而恩格列净可恢复CoA合成。
机制上，恩格列净可直接与CoA合成限速酶泛酸激酶1（PANK1）结合，诱导其构象发生改变，从而大幅提升酶活性，促进CoA合成。
图源：参考文献
为了验证这一发现的意义，研究团队从衰竭的人类心脏中分离出心肌细胞进行测试，结果发现，使用恩格列净、或PANK1激活剂处理，可显著增强心肌收缩-舒张功能。相反，使用CoA合成抑制剂，恩格列净的益处则完全消失。
这直接证明，PANK1是恩格列净发挥作用的必要且充分条件。
研究团队表示，这项研究揭开了SGLT2i心脏保护作用之谜，其通过激活PANK1-CoA通路，直接增强心肌能量供给，这也解释了临床上用药数天即可观察到临床获益的现象。
综上，研究明确了PANK1是SGLT2i发挥保护作用的关键效应靶点，未来有望开发特异性激活PANK1的新型小分子药物，在保留甚至增强心脏保护效力的同时，彻底规避现有SGLT2i的副作用，为开发新型心衰药物开辟了新方向。
参考文献：
https://doi.org/10.1126/science.aeh4856
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