上海
细胞外囊泡（ extracellular vesicles ，EVs）是细胞释放的 纳米级膜性 颗粒，携带来源细胞特征性的蛋白质、核酸等分子信息，被认为是极具潜力的液体活检载体。然而， EV 并不是一个均一群体，不同来源和不同功能状态的细胞会释放具有不同分子组成的 EV 亚群。传统 EV 检测通常将所有 EV 视为整体进行分析，容易受到大量非肿瘤来源 EV 背景信号的影响，从而掩盖真正具有疾病信息的低丰度肿瘤相关 EV 。
长期以来，如何在复杂临床样本中回答 “ 哪一类 EV 携带了哪些关键分子信息 ” ，一直是限制 EV 液体活检发展的重要问题。
南方医科大学南方医院检验医学科郑磊、司徒博、颜晓慧、张晔团队 的研究，在 Science Advances 发表题为 Orthogonal DNA barcoding enables subpopulation-resolved extracellular vesicle miRNA profiling 的研究论文。该研究提出了一种基于DNA正交条形码的EV亚群解析平台——DEEPER （ DNA-encoded protein-guided orthogonal recognition for precise profiling of EV-miRNAs ） ，通过对EV表面蛋白进行DNA编码，实现不同EV亚群的精准识别，并进一步完成亚群内部miRNA的原位分析。
研究团队首先利用 EGFR 、 HER2 、 CD44 和 PD-L1 四种肿瘤相关 EV 膜蛋白作为身份标识，为不同蛋白组合设计对应的 DNA 编码序列。通过 DNA 条形码的正交组装，该系统能够区分包含不同膜蛋白组合的 EV 亚群，理论上实现 15 种不同 EV 亚群的编码与识别。相比传统仅检测单一 EV 标志物的方法，该策略能够进一步解析 EV 表面多分子组合所代表的亚群特征。
在完成 EV 身份识别后，研究团队进一步构建 DNA 修饰脂质体探针，使其能够与 与携带特定 DNA 条形码标识的 EV 发生选择性膜融合 ，并利用 DNA 四面体催化发夹组装体系实现内部 miRNA 信号放大。该策略避免了传统 EV 裂解和核酸提取过程中的信息损失，实现了特定 EV 亚群内 miRNA 的原位检测。
研究发现，同一种 miRNA 并非均匀分布于所有 EV 中，而是呈现明显的亚群选择性富集。 基于此， 研究人员系统分析了不同 EV 亚群中的 miRNA 表达特征，并结合机器学习筛选出由 EGFR⁺ EV 、 EGFR⁺HER2⁺ EV 以及 EGFR⁺HER2⁺CD44⁺ EV 组成的高价值胃癌相关 EV 亚群 组合 ——GC-EV miRNA Prime 。该分子指纹在胃癌诊断中表现出优异性能，并进一步实现了不同胃癌进展阶段的分层监测。
进一步机制研究发现， DEEPER 筛选出的关键 EV 亚群不仅具有诊断价值，其携带的 EGFR 及 miR-1246 、 miR-142 、 miR-210 等分子还能够共同调控 PI3K/AKT 相关促肿瘤信号网络，促进胃癌细胞增殖、侵袭及疾病进展。
该研究从物理化学和分子编码角度重新定义了 EV 液体活检策略，将传统 “ 检测总 EV” 推进到 “ 解析特定 EV 亚群 ” ，为肿瘤精准诊断、疾病动态监测以及 EV 异质性研究提供了新的技术框架。
原文链接：doi/10.1126/sciadv.aef8133
制版人： 十一
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