Science丨使用晚期肝期抗疟药进行化学疫苗接种可诱导对疟疾的持久免疫力

撰文|林无隅

疟疾仍是全球重大卫生问题，每年导致数百万人感染及数十万人死亡，严重威胁儿童与孕妇健康【1】。当携带疟原虫的蚊子叮咬 宿主 后，子孢子（ Sporozoite ）会首先进入肝脏感染肝细胞，开启肝期（ Liver stage ）。 进 入 “晚期肝期” 时，单个寄生虫已在肝细胞内增殖并发育出数以万计的裂殖子（ Merozoite ），同时表达出极其丰富且多样化的抗原。在这一阶段，疟原虫在肝细胞内大量复制、分化。 “ 晚期肝期 ” 阶段是寄生虫从肝脏破细胞而出、准备入侵红细胞（开启引起发热等临床症状的红内期 / 血期）之前的最后一个临界点【2】。虽然现有的亚单位疫苗如 RTS,S 和 R21 已获批使用，但其保护效力易随时间衰减且诱导的 CD8 + T 细胞反应有限【3-4】。相比之下，利用减毒全虫疫苗或氯喹化学疫苗接种（ CPS ）能提供更广泛的抗原暴露，但往往需要高剂量子孢子注射、复杂的生产冷链或面临药物耐药性等局限。因此，寻找一种能够利用低剂量子孢子感染、在肝期晚期对寄生虫进行化学减毒并诱导持久保护性免疫力的全新策略，是当前疟疾疫苗研发领域亟待解决的核心问题。

近 日 ， 澳大利亚沃尔特与伊莱扎 · 霍尔医学研究所Justin A. Boddey团队 与 美国默克 合作， 在 Science 杂志发表了题为 Chemovaccination with a late- liver- stage antimalarial induces durable immunity against malaria 的文章。 文章 利用小鼠模型（ BALB/c 、 C57BL/6 及人源化肝脏 FRG 小鼠）和恶性疟原虫 / 伯氏疟原虫，系统评估了首创的疟原虫天冬氨酸蛋白酶IX和X（ PMIX/X ）双重抑制剂（ WM382 与临床药物 MK-7602 ）在晚期肝期阻断疟疾感染的效果。通过静脉注射或蚊虫叮咬使小鼠接受低剂量子孢子暴露，并配合口服 PMIX/X 抑制剂，成功诱导生成了 “化学减毒肝期裂殖子” （CALM）。实验结果表明， CALM 接种可在小鼠体内诱导长达 21 个月的无菌免疫保护，成功抵抗多次致命性疟原虫攻击。该研究证明CALM接种结合了中和性抗CSP抗体与广谱CD8+ T细胞（特别是肝脏驻留记忆 T 细胞 TRM ）的双重免疫机制。这一发现解决了传统全虫疫苗需要高免疫剂量、生产繁琐以及难以产生持久异源保护的难题，为实现通过口服药物或长效注射剂将自然蚊虫叮咬转化为疫苗接种提供了全新路线。

在 BALB/c 小鼠模型中，研究人员采用单次 40,000 个伯氏疟原虫子孢子静脉注射或低至 1,000 个子孢子 / 蚊虫叮咬感染，并在感染后 36 和 48 小时口服 WM382 进行晚期肝期化学 减毒。数据显示， CALM 接种的小鼠在接受叮咬挑战后展现出长达 21 个月的 100% 无菌保护，且体内抗 CSP IgG 抗体滴度持续高水平维持至少 19 个月。机制分析表明， BALB/c 小鼠中的保护力主要由强效中和子孢子的抗 CSP 体液免疫介导，清除 CD8+ T 细胞并未破坏其无菌免疫保护 。

图 1 BALB/c 小鼠 接种 CALM 疫苗示意图

在更具挑战性的 C57BL/6 （ B6 ）小鼠模型中，研究人员实施了初免 - 加强（ Prime-Boost ） CALM 接种策略，并利用免疫细胞清除实验和 MHC-I 四聚体流式技术分析细胞免疫机制。实验数据表明， WM382 或临床药物 MK-7602 制备的 CALM 初免 - 加强接种可提供 100% 的无菌保护（维持长达 12 至 19 个月），且该保护高度依赖于 CD8+ T 细胞。研究发现 CALM 接种能显著扩增识别多种晚期肝期抗原（如 SERA1 、 RPL6 、 GAP50 等）的肝脏驻留记忆 CD8+ T 细胞（ TRM ），展现出比早期减毒疫苗更广泛的抗原识别谱 。

图 2 C57BL/6 小鼠接种 CALM 初免 - 加强 疫苗示意图

此外， 为评估 PMIX/X 抑制剂对人类恶性疟原虫（ P. falciparum ）的跨物种减毒效果，研究人员利用嵌合了人肝细胞的人源化 FRG huHep 小鼠进行体外与体内实验。实验数据显示， WM382 处理允许恶性疟原虫在小鼠肝脏内进行正常的晚期成熟，但完全阻止了肝期裂殖子入侵人红细胞形成红内期感染。离体红细胞培养进一步证实，受药物处理的小鼠血液在长达 64 天内均未检测出无性红内期疟原虫，证实了 PMIX/X 抑制剂阻断恶性疟原虫肝 - 血过渡的有效性 。

图 3 CALM 疫苗接种

综合上述实验，CALM接种策略在不同小鼠株系与疟原虫物种中均展现出卓越的安全性与保护效力。它不仅在BALB/c小鼠中激发了长效体液免疫，也在B6小鼠中成功诱导了针对广谱抗原的细胞免疫与肝脏TRM细胞反应，并在人源化小鼠中验证了对恶性疟原虫的减毒效果。该研究的重大科学意义在于证明了通过药理学靶向PMIX/X天冬氨酸蛋白酶，能在寄生虫极度增殖的晚期肝期进行精准减毒，从而最大化释放抗原多样性。这为未来开发长效注射型PMIX/X抑制剂的疟疾防控新策略奠定了临床转化基础，极有望将流行区的自然蚊虫叮咬直接转化为免疫接种。

Science 发表了同期的评论： A boost for chemical vaccination against malaria 。评论指出基于CALM平台构建针对多靶点的疫苗，仅需一步基因修饰即可将目标抗原导入寄生虫，这有助于其获得人类使用许可。无论监管层面如何考量，都应鼓励探索多样化的全孢子虫策略，以满足改进疟疾疫苗的迫切需求。

https://doi.org/10.1126/science.aea7605

制版人： 十一

参考文献

1. World Health Organization (WHO), “World malaria report 2025: Addressing the threat of antimalarial drug resistance” (WHO, 2025).

2. A. M. Vaughan, S. H. I. Kappe, Malaria parasite liver infection and exoerythrocytic biology.Cold Spring Harb. Perspect. Med.7, a025486 (2017). doi: 10.1101/cshperspect.a025486; pmid: 28242785

3. RTS,S Clinical Trials Partnership, Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: Final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial.Lancet386, 31–45 (2015). doi: 10.1016/S0140- 6736(15)60721- 8; pmid: 25913272

4. D. Chandramohan et al., Seasonal malaria vaccination with or without seasonal malaria chemoprevention.N. Engl. J. Med.385, 1005–1017 (2021). doi: 10.1056/NEJMoa2026330; pmid: 34432975.

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