上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
突触丢失是阿尔茨海默病（AD）的关键病理改变，在疾病极早期就已出现，且与认知功能下降的相关性远高于神经元死亡或Aβ斑块负荷。
一直以来，科学界普遍认为，突触丢失由神经炎症所致，即小胶质细胞过度激活吞噬突触，进而引发突触损伤、神经炎症，驱动疾病进展。
2026年8月26日，韩国基础科学研究院研究团队在《自然》（Nature）杂志上发表了一篇题为" Aberrant excitatory neuronal ERBB4 promotes Alzheimer’s disease pathology "的研究论文。
这项研究颠覆了突触丢失传统认知，兴奋性神经元异位表达的酪氨酸激酶4（ERBB4），而非单纯的神经炎症，是AD早期病理进展的关键驱动因素，其通过下游mTOR信号驱动AD早期病理级联反应。
重要的是，在AD小鼠模型中，兴奋性神经元特异性敲除Erbb4，可恢复突触吞噬、降低神经炎症、减少Aβ斑块，并显著改善认知功能。这一发现为AD的发病机制提供了全新的理论框架，并提出了潜在的治疗靶点。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队意外发现，在AD小鼠模型中，星形胶质细胞和小胶质细胞对兴奋性突触的吞噬显著增强，而对抑制性突触的吞噬却明显减少，且星形胶质细胞的变化早于小胶质细胞。这提示，不能简单用神经炎症来解释突触丢失。
通过单核RNA测序技术，研究团队发现了一类疾病早期就出现的神经元亚群：早期应答性兴奋性神经元（EREN）。
传统上，Erbb4基因仅在特定的抑制性神经元（PV阳性神经元）中表达，参与突触形成。但这项研究发现，在AD病理条件下，其在兴奋性神经元中异位表达，是AD大脑中最早出现的主要转录组改变之一。
功能性实验显示，特异性敲除AD小鼠兴奋性神经元Erbb4，可逆转多种AD病例表型，包括恢复突触吞噬、降低神经炎症、斑块减少，以及显著改善认知功能。即使在疾病较晚阶段进行干预，依然有效。
敲除Erbb4可逆转AD病例表型（图源：参考文献）
相比之下，在健康野生型小鼠中过表达Erbb4，即使在没有Aβ斑块的情况下，即可重现AD核心病理表型。而激酶失活的Erbb4突变体则不会引发这些改变，证明Erbb4的激酶活性是致病的关键。
机制上，Erbb4通过激活mTORC1信号通路发挥致病作用，敲除mTORC1复合物的关键组分Rptor，能够完全阻断Erbb4过表达引发的病理级联反应。
最后，研究团队还分析了446例人类AD脑组织单细胞测序数据，结果显示，人类AD患者大脑中兴奋性神经元Erbb4表达显著升高，且与斑块严重程度正相关、与认知评分负相关。
综上，这项研究揭示了AD发病早期的核心驱动因素，解释了单纯清除斑块的疗法可能不足以阻断疾病进展，因为Erbb4一旦激活即可维持并放大多种病理，靶向ERBB4-mTOR通路，可能比单纯清除斑块更有效。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10964-z
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