AI设计抗体到底行不行？29家机构、511条序列被拉进了同一场盲测

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过去几年，AI 抗体设计的论文越来越多。一个模型可以生成新的抗体序列，另一个模型可以预测亲和力，还有模型能够利用蛋白质语言模型或结构信息寻找更好的候选。

这些结果究竟有多少真的有效？

很难说，因为抗体设计和蛋白结构预测并不是同一件事。抗体研发复杂得多，一个候选抗体首先要能够结合目标，还要有足够高的亲和力；与此同时，它最好能够稳定表达，不容易聚集，也不能表现出过强的非特异性相互作用。

所以，只在已有数据上回测，很容易掩盖问题：模型可以知道答案之后再解释答案，却未必能够在真正未知的序列上提前做出正确判断。

相关结果以「A blinded, prospective benchmark of in silico antibody discovery anchored to experimental affinity and developability」为题，于 2026 年 8 月 16 日发表在《Nature Biotechnology》。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-026-03238-6

AIntibody 挑战

AIntibody 作为一项受结构预测关键评估启发的挑战，测试来自 29 个组织的 511 个人工智能（AI）设计或预测抗体，分别进行三项任务：从第一阶段测序输出中进行计算机亲和力成熟、选择输出中重链互补性决定区域 3（HCDR3）簇中的亲和力排序，以及未包含在选择输出中的蛋白质的 CDR 设计。

图 1：一般提交详情。

挑战选择的是SARS-CoV-2 receptor-binding domain（RBD）。这是一个被研究得极其充分的蛋白，拥有大量结构、序列和抗体结合数据。研究团队认为，如果连这种信息条件相对优越的靶点都无法稳定产生好的计算设计，那么在数据更加稀疏的真实药物发现环境里，AI 就更难发挥作用。

第一轮：相对友好

参赛者拿到的是一个亲本抗体，以及经过第一轮实验筛选得到的多个 CDR 测序数据。

任务是在不修改 framework 和 HCDR3 的情况下，只修改指定的 CDR 区域，设计出亲和力更高、同时仍然具有良好 developability 的抗体。

这里没有提供亲本之外的亲和力数据。

图 2：亲和力成熟挑战及获胜方法概述。

一共有25 家机构参与，提交了165 条序列。86.1% 的序列通过了 developability 标准，最终 63.0% 同时满足「能够结合+具有良好 developability」。

最亮眼的结果来自 Aureka。它设计出的最佳抗体在 KinExA 测得的亲和力达到 95 pM。作为对照，实验筛选得到的最佳抗体为 113 pM。如果和最初的亲本抗体相比，Aureka 的最佳设计实现了约 2,000 倍的亲和力提升。

第二轮：从候选里找出真正的高手

本次不要求模型生成全新的抗体。参赛者面对的是三个已经经过选择的 HCDR3 cluster：27F、28F 和 47F。参赛者需要从每个 cluster 里找出亲和力最高、同时具备良好 developability 的抗体。

此前研究显示，单纯随机挑选这些 cluster 中的抗体，大约有 30% 的概率能找到比这个「最丰富 clone」亲和力更高的抗体。

图 3：集群预测挑战概述。

对于 27F、28F 和 47F，真正比 cluster 中最丰富 clone 亲和力更高的 AI 提交比例分别只有：10.3%、13.8% 和 9.8%。这个比例还不如随机抽取。

研究人员发现，除了 WashU 之外，所有 AI 策略在这个任务上都不如随机选择。WashU 是唯一超过随机 baseline 的 AI，但也只是 50% vs 39%，这种优势也没有跨越三个 cluster 稳定复现。这意味着模型可能在某个局部序列空间里找到了规律，却没有真正学会一种能够普遍预测高亲和力抗体的能力。

第三轮：设计全新抗体

在第三轮，参赛者获得了前面 selection 实验产生的全部数据，共计32,059 条独特序列，以及其中142 条抗体的实验亲和力。他们需要从已有实验数据出发，跨出去一步，设计数据库里没有的新抗体。

图 4：非库内 CDR 设计挑战概述。

在第三轮，23 家机构提交了 168 条序列，最终有 53.6% 同时满足「结合RBD+developable」。

最惊人的数字来自 Xencor。它设计出的最佳抗体 KinExA 亲和力达到2.9 pM。这个数甚至优于挑战中的最佳实验抗体。

不过这条 2.9 pM 的抗体虽然亲和力极高，却没有通过完整的 developability 要求。它在 HIC 实验中无法正常洗脱，这意味着它具有明显的疏水性问题；同时还表现出较低的 specific activity 以及协同性结合。

在整个第三项挑战中，30.4% 的提交根本不结合 RBD，另有 16% 虽然能够结合，但 developability 失败。两者加起来，占全部提交的 46.4%。

无人胜出

研究人员最后按照方法类型，把参赛方案分成了四大类：统计/启发式方法、传统机器学习、蛋白质语言模型/attention 方法以及结构感知方法。

这使得 AIntibody 最终呈现出来的并不是一张「AI 模型排行榜」，更像是为不同模型做了优劣区间的划分。在数据充分、任务明确的亲和力优化中，部分模型已经能产生很强的候选；但一旦进入复杂预测和真正的新序列设计，表现仍然高度不稳定。

https://phys.org/news/2026-08-ai-antibodies-laboratory.html