上海科学家首次看清糖鞘脂合成“总闸门”高清结构，阐明药物调控机制

北京时间8月26日23时，国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强团队的最新研究成果。研究团队利用冷冻电镜技术，首次解析了人源糖鞘脂合成关键酶UGCG在8种不同工作状态下的高分辨率三维结构，系统揭示了这一“看门酶”如何同时抓取两种“性格”截然相反的原料完成催化反应，并意外发现了一个仅存在于灵长类动物（包括人类）中的精细“调节开关”。

值得一提的是，这也是徐华强团队2026年发表的第三篇《自然》论文。

细胞的“标签系统”与它的“总闸门”

人体由数十万亿个细胞组成，每个细胞最外层都包裹着一层薄薄的细胞膜。细胞膜上镶嵌着大量糖鞘脂分子——它们就像细胞“外衣”上的徽章和标签，帮助不同的细胞彼此识别、传递信号，维持神经系统和免疫系统的正常运转。

人体内的糖鞘脂多达400余种，结构千变万化，但都以同一种叫作“神经酰胺”的分子为骨架，再像搭积木一样接上不同的糖基。这套“标签系统”一旦出乱子，就可能引发疾病——糖鞘脂代谢异常与戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病等溶酶体贮积病密切相关，也与帕金森病等神经退行性疾病、代谢性疾病和肿瘤有关。

数百种糖鞘脂虽然形态各异，却共享同一个生产起点。在细胞内部一个叫作“高尔基体”的加工车间里，有一种酶——UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶，简称UGCG。它的工作看似简单却极为关键：把一分子葡萄糖“贴”到神经酰胺上，生成葡萄糖基神经酰胺——而这正是400多种复杂糖鞘脂共同的“原坯”。UGCG就像整条生产线的“看门人”：它决定神经酰胺是留在原地，还是被送入庞大的糖鞘脂加工网络。正因扼守着这唯一的入口，它的活性稍有变化，就会对细胞膜的组成和信号传递产生放大式的影响。也正因如此，UGCG是一个极具价值的药物靶点——对某些因糖鞘脂过度堆积而致病的患者，一种治疗思路是抑制UGCG、从源头减少产量，这种“底物减少疗法”已有多个药物获批或进入临床试验。

尽管UGCG如此重要，科学家过去却一直“看不清”它长什么样、怎么干活。它个头不大，又深深嵌在膜里，极难研究。更棘手的是，它要处理的两种原料“性格”完全相反：UDP-葡萄糖溶于水，待在细胞质里；神经酰胺却是油性的，藏在细胞膜中。它究竟如何把这两种“井水不犯河水”的分子凑到一起完成反应？反应需不需要金属离子帮忙？周围的膜环境会不会影响它？现有药物又分别是怎么把它关掉的？这些最基本的问题，长期没有答案。

糖鞘脂合成“看门酶”UGCG通过两个不同的底物通路协调胞质侧UDP-葡萄糖和膜内神经酰胺完成催化；不同类型UGCG抑制剂则通过占据糖供体口袋或神经酰胺通道实现药物调控。

这一次，徐华强团队借助冷冻电镜技术，结合定量酶学实验、定点突变、药理分析和计算机分子动力学模拟，一举捕捉到完整人源UGCG在8种不同工作状态下的高分辨率结构，整体分辨率达到2.9到3.4埃（Å），系统回答了这些问题。

跨越水与油的边界：UGCG的工作奥秘

研究中，第一个难题是两种原料如何相遇。结构显示，UGCG用几段跨膜螺旋把自己牢牢锚定在膜上，而真正干活的催化中心恰好停在水（细胞质）与油（膜）的交界处。它由此形成两条不同的“进料通道”：水溶性的UDP-葡萄糖从细胞质一侧进入亲水口袋；油性的神经酰胺则从膜内侧横向滑入一条疏水通道。两条通道最终在催化中心汇合。UGCG并非被动地在溶液里“捞”原料，而是巧妙利用自己横跨膜的身形，把水相里的糖和膜里的脂“空间对接”起来。

第二个难题是不依赖金属离子如何完成催化。许多同类的糖基转移酶都需要镁或锰等金属离子来“搭桥”，但UGCG给出了出人意料的答案——不需要。研究发现，多个带正电的精氨酸残基像一个“正电摇篮”，稳稳兜住原料上带负电的磷酸基团，替代了金属离子的作用。酶学实验证实，无论加镁、加锰，还是用螯合剂把金属“扣走”，UGCG的催化效率都相差无几。

第三个难题是细胞膜本身是否参与调控。研究者在结构中发现了一处与磷脂吻合的额外密度，并通过筛选发现：一种叫作“磷脂酰丝氨酸”（PS）的膜脂能明显改变UGCG的活性。分析表明，PS可能会挤进神经酰胺本该走的那条通道，形成一种“占着位置却不干活”的状态，可能起到类似“刹车”的调节作用。这意味着，细胞膜不只是被动的反应背景板——局部膜脂的成分本身，可能就在参与调节糖鞘脂的合成速度。

灵长类特有的“门闩”与精准药物设计

在高度保守的核心机制之外，研究还带来一处惊喜。在催化口袋附近，有一个叫作Y196（酪氨酸196）的氨基酸残基，它会随着不同工作状态“翻转”：当UDP-葡萄糖结合时，它翘起来、部分挡住通道；当神经酰胺结合时，它又转下去、让出空间。它就像一道会开合的“门闩”，控制着油性原料能否顺利进入。

灵长类特有的“门闩”Y196

更有意思的是进化线索：在哺乳动物演化过程中，这个位点从一个较小的丝氨酸逐渐变成较大的酪氨酸，并在灵长类（包括人类）中稳定保留。实验显示，如果把人的Y196换回丝氨酸，酶反而对神经酰胺更“亲和”、反应更快——说明这个“门闩”平时其实起着适度“限流”、精细调节反应速度的作用。

研究还解析了UGCG与多种代表性抑制剂结合的结构。依利格鲁司他和ibiglustat主要堵住神经酰胺进入的那条疏水通道；米格鲁特则结合在更靠近UDP-葡萄糖的一侧，从另一头干扰反应。两类药分别对应两种策略：一种“堵住脂的入口”，一种“扰乱糖的一侧”。这些高分辨率结构为设计更高效、选择性的新型药物提供了直接模板。

UGCG“工作循环”及药物抑制机制的示意模型

“研究通过多个工作状态的结构，把UGCG的工作过程拆解成一连串清晰的分子事件，第一次为UGCG搭起了完整的结构与机制框架，也为理解人体糖鞘脂稳态以及针对相关疾病开发更精准的干预手段打下了新基础。”徐华强研究员告诉记者。

该研究的共同第一作者为吴灿荣、金三珊，共同通讯作者为徐华强、蒋轶、吴灿荣。冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心完成采集。

【更多阅读】反其道而行之！上海科学家用“脉冲式”理念颠覆几十年老观念，登上国际顶刊

原标题：《上海科学家首次看清糖鞘脂合成“总闸门”高清结构，阐明药物调控机制》