Lp(a)短期波动或改写重复检测指征？ESC 2026两项研究释放新信号

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撰文：医学界报道组

脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种由遗传决定、且被广泛认为与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）存在因果关联的危险因素。尽管当前以他汀为基础的降脂策略已显著降低LDL-C水平，但Lp(a)升高所带来的残余心血管风险仍是一个尚未被充分满足的临床需求。在ESC 2026的“Novel lipid‑lowering therapies for residual risk”专题中，两项基于3期试验的分析分别从治疗疗效与检测策略两个维度，为Lp(a)相关风险管理提供了新的信息。其中一项关注口服前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂Enlicitide在不同基线Lp(a)分层中的表现，另一项则探讨了短期内Lp(a)测量变异对临床决策的潜在影响。

Enlicitide：无论基线Lp(a)高低，Lp(a)与LDL-C均显著降低

Enlicitide是一种口服、每日一次的大环肽类PCSK9抑制剂。此前3期研究已显示其可带来约60%的安慰剂校正LDL-C降幅及约28%的Lp(a)降幅，效果与注射用单克隆抗体PCSK9抑制剂相近。本次分析汇总了CORALreef Lipids和CORALreef HeFH两项随机、双盲、安慰剂对照3期研究的个体数据，旨在评估Enlicitide 20mg相较安慰剂在不同基线Lp(a)水平中的降脂作用。

在3212名随机参与者中，3187名具有基线Lp(a)数据。中位基线Lp(a)为39.6nmol/L，28.9%的参与者基线Lp(a)≥125nmol/L。在本汇总分析队列中，基线Lp(a)水平在不同种族和族裔群体间存在差异：黑人或非裔美国人中位数为108.6nmol/L，亚洲人群为37.0nmol/L，白人为36.1nmol/L，多种族人群为36.1nmol/L，西班牙裔为32.8nmol/L，非西班牙裔为42.6nmol/L。

疗效方面，Enlicitide在所有基线Lp(a)水平及所有种族/族裔亚组中均观察到显著的Lp(a)下降（所有P<0.001）。从百分比降幅看，在基线Lp(a)处于四分位距（IQR）范围（13.7-150.2nmol/L）的受试者中观察到最大的百分比降幅；而就绝对降幅而言，基线Lp(a)≥125nmol/L者中位变化较安慰剂组多下降45.8nmol/L，＜125nmol/L者多下降8.4nmol/L。按基线四分位分析显示，绝对降幅随基线水平升高而增大，Q1至Q4的中位差异分别为-0.7nmol/L、-9.5nmol/L、-30.4nmol/L和-46.8nmol/L（所有P<0.001）。与此同时，Enlicitide的LDL-C安慰剂校正降幅超过60%，且在整个基线Lp(a)范围内保持一致；Lp(a)水平在所有基线分层中均显著降低，但百分比和绝对降幅因基线水平而异，高基线Lp(a)者绝对降幅更大。本汇总3期队列分析提示：无论受试者基线Lp(a)处于何种水平，Enlicitide均可带来稳定、具有临床意义的LDL-C下降，同时实现Lp(a)显著降低。

Obicetrapib试验：短期Lp(a)变异性可能影响重复检测的临床价值

尽管Lp(a)水平通常被认为由遗传决定且相对稳定，临床上一般不推荐重复检测，但关于其短期测量变异的数据仍然有限。如果这种变异足以改变治疗决策，那么重复检测的潜在价值就需要重新审视。本研究利用BROADWAY和BROOKLYN两项3期试验安慰剂组的数据，分析了基线及第12周两次Lp(a)测量之间的变异性及其相关因素。

分析纳入920名具有两次有效测量值的参与者。基线与第12周Lp(a)中位数分别为38.6nmol/L和38.4nmol/L，整体偏倚仅0.6nmol/L，但Bland-Altman分析显示95%一致性界限范围较宽（-64.8至66.0nmol/L），且变异性随平均Lp(a)浓度升高而增加。尽管两次测量呈高度相关（Spearman r=0.96），个体层面的波动仍不容忽视。

在临床相关的分层分析中，95名基线Lp(a)为30至<50nmol/L的参与者中，有11人（11.6%）在第12周时Lp(a)上升至50至<150nmol/L区间；而在249名基线Lp(a)≥150nmol/L的参与者中，有15人（6.0%）第12周时降至50至<150nmol/L。线性回归模型显示，基线Lp(a)水平是唯一对两次测量差异具有有意义解释作用的变量。基于Obicetrapib既往Ⅲ期研究数据，该药物在50–<150nmol/L区间可实现>40%的Lp(a)降幅。这种短期波动可能具有实际的临床意义：如果Lp(a)降低被证实可减少心血管事件，那么一部分原本不符合靶向Lp(a)药物研究入选标准的人群，在重复检测后可能被重新识别为潜在获益人群；同时，少数高Lp(a)患者也可能出现低于该范围的短期波动。

小结与展望

这两项基于3期试验的分析分别从不同角度补充了Lp(a)残余风险管理的关键证据。Enlicitide能够在广泛的基线Lp(a)范围内实现显著的LDL-C和Lp(a)双降，其中LDL-C降幅一致，Lp(a)降幅在各基线分层中均显著但幅度不同，高基线Lp(a)患者获得的绝对降幅更大，这为其在ASCVD残余风险控制中的潜在定位提供了支持。而Obicetrapib试验的Lp(a)变异性分析则提示，尽管Lp(a)总体稳定，短期内仍存在足以影响治疗决策的个体波动；仅在未来Lp(a)降低被证实可改善心血管结局的前提下，重复检测才有可能有助于识别潜在适合该类疗法的患者；在获得结局证据前，尚不能据此常规推荐重复检测。

未来，随着针对Lp(a)的新型降脂疗法逐步进入临床，如何在真实世界中优化检测策略、明确重复检测的时机与适用人群，以及通过结局试验证实Lp(a)降低能否最终转化为心血管事件风险的下降，将是决定这些创新疗法能否真正改变残余风险管理格局的关键所在。

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责任编辑：银子

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