上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），已成为全球最常见的慢性肝病，约影响全球30%的人口，患者总数超过10亿，可进一步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。
锌是人体必需的微量元素，对维持机体内稳态发挥着不可或缺的作用。此前研究发现，MASLD患者血清锌水平显著低于健康人，然而，补锌治疗的临床效果存在矛盾。因此，研究团队猜想，MASLD患者并非简单全身缺锌，锌可能跑错了地方。
2026年8月25日，浙江大学王福俤、闵军霞等研究人员在"Signal Transduction and Targeted Therapy"期刊上发表了一篇题为" Zinc accumulation in macrophages exacerbates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease progression "的研究论文。
这项研究颠覆性发现，尽管MASLD患者全身锌水平下降，但肝脏巨噬细胞内却发生锌异常蓄积，锌蓄积通过双重途径加剧肝细胞脂肪堆积，从而加速脂肪肝进展。
更重要的是，研究还发现，使用口服抑制剂4μ8C治疗，可显著逆转小鼠模型已形成的肝脂肪变性、炎症和纤维化，且安全性良好。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队首先对1069名MASLD患者分析发现，血清锌水平与疾病严重程度呈显著负相关，病情越重，血清锌越低。
进一步对小鼠模型分析显示，血清和肝脏整体锌水平下降，但肝脏巨噬细胞中的锌水平却显著升高。研究团队将这一现象命名为：巨噬细胞锌捕获。
为了验证锌蓄积致病因果关系，研究团队将小鼠巨噬细胞锌外排转运蛋白敲除后发现，巨噬细胞锌蓄积可显著加重肝脏脂质堆积、肝脏炎症、纤维化，完整重现了人类MASLD的病理特征。此外，高脂饮食会进一步加剧肝损伤，其中的游离脂肪酸（如棕榈酸等），可直接刺激巨噬细胞捕获更多的锌。
机制分析显示，锌蓄积通过双重途径加剧肝细胞脂肪堆积：
其一是，过量的锌会激活内质网应激的Ire1α-Xbp1s信号轴，促使巨噬细胞分泌大量IL-1β炎症因子，IL-1β作用于肝细胞，上调脂肪酸摄取蛋白、甘油三酯合成蛋白表达，导致巨噬细胞脂质堆积。
其二是，过量的锌会增强巨噬细胞向肝细胞转运脂质，直接加重肝细胞脂质堆积。
更重要的是，研究团队在小鼠模型中验证了靶向Ire1α-Xbp1s的干预策略，使用Ire1α-Xbp1s通路抑制剂（4μ8C、STF-083010、舒尼替尼）治疗，无论是预防性给药，还是治疗性给药，均可显著逆转已形成的肝脂肪变性、炎症和纤维化。
其中，口服抑制剂4μ8C展现出优异的安全性和治疗效果，有望「老药新用」用于MASLD-MASH治疗。
图源：参考文献
研究指出，锌的‘好与坏’取决于它在哪种细胞内，盲目补锌可能不足以纠正MASLD，关键在于恢复锌在细胞间的正常分布。靶向巨噬细胞中的Ire1α-Xbp1s信号轴，可能成为治疗MASLD的全新策略。
总之，这项研究首次提出“巨噬细胞锌捕获”概念，揭示了巨噬细胞锌蓄积是驱动MASLD进展的核心因素，为MASLD治疗提供了全新靶点。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s41392-026-02816-z
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