JBC | 朱玲新团队揭示骨免疫因子IRF5通过调控破骨谱系介导成骨偶联以维持骨重塑稳态

骨重塑是维持骨稳态的 关键 生物学过程，其 核心 在于破骨细胞 介导的 骨吸收与成骨细胞 介导 的骨形成之间须保持精密的动态平衡。髓系来源破骨细胞不仅 承担 骨吸收之责，更通过 “ 骨吸收 — 骨形成偶联 ” 机制反向调控 成骨活动。经典 “ 骨免疫 学 ” （ Osteoimmunology ）研究表明 ，免疫与骨骼系统间存在着密 切的 “ 交叉 对话 ” ，共 享诸多细胞类型、细胞因子及信号通路 ； 其中，髓系细胞及其转录调控网络在维持骨重塑稳态中发挥着举足轻重的作用。 干扰素调节因子（ Interferon regulatory factor, IRF ）家族是调控髓系细胞命运与免疫应答的核心转录因子【1-3】， 已有多个家族成员被证实在骨骼代谢中发挥调控功能。 IRF5 作为巨噬细胞 免疫 炎症反应的关键调控者，与 IRF8 共享相似的转录调控网络。尽管 IRF8 已被证实在破骨细胞分化中具有重要功能【4, 5】，但 IRF5 在骨重塑中的确切角色 ， 尤其是否参与以及如何 调控 破骨细胞 谱系 功能 与 骨偶联 生物学过程， 仍悬而未决。

近日 ， 来自 武汉大学口腔医院 的 朱玲新 团队在 Journal of B iological C hemistry 杂志上 发表 了 题为 Myeloid-specific interferon regulatory factor 5 promotes bone formation via orchestration of osteoclast lineage-osteoblast coupling 的研究论文。 该研究 揭示了 IRF5 在生理性骨重塑中的关键调控功能，阐明了其通过维持破骨细胞 谱系 介 导的 成骨 偶联从而促进骨稳态的分子机制。不仅拓展了 IRF 家族调控骨骼代谢的理论体系，也为 IRF5 作为代谢性骨疾病潜在治疗靶点的开发及安全性评估提供了重要依据。

研究团队首先系统分析了 IRF5 在破骨细胞谱系分化过程中的动态表达模式，发现 IRF5 在破骨细胞分化进程中呈现显著的变化特征，且在成骨细胞中几乎不表达，提示其可能特异性参与破骨细胞谱系介导的骨骼代谢调控。为进一步明确 IRF5 在骨重塑中的生理功能，他们构建了髓系细胞特异性 Irf5 敲除（ Irf5 ΔM/ΔM ）小鼠模型，结合 micro-CT 、组织学及骨组织形态计量学分析，发现 Irf5 缺失导致小鼠骨量显著下降，证实 IRF5 对维持骨量稳态不可或缺。为探究骨量减少的根源，团队系统评估了 Irf5 缺失对破骨细胞分化及功能的影响。令人意外的是，无论是 TRAP 染色、骨吸收陷窝实验、骨组织形态计量分析，还是破骨细胞标志分子的检测，均表明 IRF5 缺失并未影响破骨细胞的形成、成熟或骨吸收能力。这意味着 IRF5 并非破骨细胞分化与骨吸收功能所必需的调控因子 — — 这一结果与 IRF8 等其他家族成员直接调控破骨细胞发生的模式形成了鲜明对比。

随后，研究团队将视角转向破骨细胞与成骨细胞之 间的 “ 偶联 ” 环 节。通过 ELISA 检测骨转换标志物、钙黄绿素荧光双标动态评价骨形成、 Goldner 三色染色分析骨形成速率，他们发现髓系 Irf5 缺失显著抑制了体内的骨形成水平。进一步的划痕实验、 Transwell 迁移实验及破骨细胞 — 成骨细胞共培养体系证实， Irf5 缺失后的破骨细胞无法有效促进成骨细胞的募集、迁移、分化及矿化，导致成骨能力明显下降。以上结果表明， IRF5 主要通过调控破骨细胞介导 的骨吸收 — 骨形成偶联过程，而非骨吸收本身，来维持正常的骨重塑稳态。为深入解析其分子机制，团队对 Irf5 缺失的前破骨细胞和破骨细胞分别进行了 RNA 测序分析。转录组结果显示， IRF5 缺失显著影响了大量与 ECM 重塑、骨骼 发育 及 Notch 信号通路等相关基因的表达，这些通路均深度参与 骨骼 生理 性 调控。综上提示， IRF5 可能通过调控破骨细胞 的 复杂信号网络，影响其向成骨细胞传递 骨 偶联信号，进而调节成骨细胞的募集、分化与骨形成。

综上所述， 本研究将 IRF5 锚定于骨免疫调控网络关键节点，揭示了其在破骨细胞 谱系介导成骨 偶联对话中不可或缺的枢纽功能，丰富了 骨免疫与 骨重塑 调控机理 的认知。 更为 重要 的是， 该 发现将传统的炎症调控 相关转录 因子重新定义为骨免疫 界面 交互的 关键 功能支点 —— 不仅深化了对骨 重塑 稳态 维持 机制的理解 ， 并 从 “ 骨免疫 学 ” 视角 ，为 骨质疏松、牙周炎、类风湿性关节炎等骨骼代谢性疾病 的靶点 挖掘 与治疗策略 开发 提供了新的方向与启示。

原文链接：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(26)02151-4/fulltext

制版人：十一

参考文献

[ 1 ] Wang L, Zhu Y, Zhang N, Xian Y, Tang Y, Ye J, Reza F, He G, Wen X, Jiang X. The multiple roles of interferon regulatory factor family in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2024; 9(1):282.

[ 2 ] Takaoka A, Yanai H, Kondo S, Duncan G, Negishi H, Mizutani T, Kano S, Honda K, Ohba Y, Mak TW, Taniguchi T. Integral role of IRF-5 in the gene induction programme activated by Toll-like receptors. Nature. 2005;434(7030):243- 24 9.

[ 3 ] Corbin AL, Gomez-Vaz quez M, Berthold DL, Attar M, Arnold IC, Powrie FM, Sansom SN, Udalova IA. IRF5 guides monocytes toward an inflammatory CD11c + macrophage phenotype and promotes intestinal inflammation. Sci Immunol. 2020 ;5 (47):eaax6085.

[4] Zhao B, Takami M, Yamada A, Wan g X, Koga T, Hu X, Tamura T, Ozato K, Choi Y, Ivashkiv LB, Takayanagi H, Kamijo R. Interferon regulatory factor-8 regulates bone metabolism by suppressing osteoclastogenesis. Nat Med. 2009; 15(9):1066-1071.

[ 5 ] Das A, Saeki K, Dell'Orso S, Wang X, Mansky K C, Stains J, Ozato K, Deng HW, Thumbigere-Math V. Integrative single-cell RNA-seq and ATAC-seq identifies transcriptional and epigenetic blueprint guiding osteoclastogenic trajectory. J Bone Miner Res. 2025;40(10):1127-1143.

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（*排名不分先后）

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