【Org. Lett.】三峡大学黄年玉/李林轩/王能中团队：经烯基铑卡宾的发散性去芳构化环化反应

背景及出发点

含氮杂环是药物发现中的优势骨架，在FDA批准的小分子药物中占比超过60%。卡宾介导的转化因其优异的原子经济性和广泛的官能团兼容性，已成为有机合成的重要工具。对于1,3-唑类化合物，目前主流的合成策略是基于金属卡宾的选择性C2–H官能化，该策略已成功应用于生物活性分子和药物的合成（图1A）。然而，金属卡宾与1,3-唑类化合物的反应模式在很大程度上仍未被充分开发。除已被充分研究的C2–H官能化路径外，由氮原子亲电进攻引发、经唑鎓叶立德中间体的替代反应路径（图1B）仅有零星报道。Pérez课题组建立了铜催化苯并噁唑与重氮酯的开环官能化反应，验证了1,3-唑类化合物与金属卡宾形成唑鎓叶立德的可行性，为稠密官能化苯胺衍生物提供了直接合成途径。近期，宣俊课题组系统研究了卡宾介导的苯并噻唑和苯并异噻唑的骨架编辑，揭示了氮杂环骨架中杂原子连接方式对反应路径的决定性影响。尽管取得了这些重要进展，但迄今仍缺乏一个通用的机理框架，能够从共同的唑鎓叶立德中间体出发，合理调控反应路径并实现稠合杂环骨架的多样性导向构建。

基于此，作者提出假设：过渡金属催化环丙烯开环可产生亲电的乙烯基卡宾，其与1,3-唑类化合物反应形成共同的唑鎓叶立德中间体。由于杂芳环的杂原子构成决定环丙烯衍生金属卡宾的反应路径，单杂原子芳烃通常发生形式[2+1]环丙烷化，作者设想具有极化C=N键的1,3-唑类化合物将遵循不同的去芳构化环化模式。近日，该课题组报道了铑(II)催化的苯并-1,3-唑类化合物与环丙烯的发散性去芳构化环化反应：仅通过将底物从苯并咪唑切换为苯并噁唑，即可经统一的叶立德中间体选择性组装吡咯并咪唑和苯并噁唑并氮杂䓬骨架（图1C）。该工作拓展了氮杂环的卡宾反应性，并建立了化学发散性构建含氮杂环的可预测框架。

图1.研究背景与本文工作（图片来源：Org. Lett.）

图文解析

作者首先选择N-对甲苯磺酰基苯并咪唑（1a）与环丙烯衍生物（2a）作为模板底物进行反应条件筛选。经大量条件优化，以Rh₂(Oct)₄（1.5 mol%）为催化剂、DCE为溶剂、60℃下反应，可以58%的分离收率得到目标产物3a，且反应过程中未检测到竞争性C2–H插入副产物（图2）。为进一步提高底物转化率和产物收率，作者考察了膦配体添加剂对铑卡宾中间体反应性的调控作用，发现三异丙基取代联芳基膦（X-Phos，L8）为最优配体，1a转化率高达91%，3a分离收率达75%。3a的结构经X-射线单晶衍射确证（CCDC No. 2521986）。

图2.配体筛选（图片来源：Org. Lett.）

在最优条件下，作者考察了苯并咪唑底物的适用范围和官能团耐受性（图3）。稠合苯环上单取代的给电子基团（甲基、甲氧基）均可耐受，以中等收率和优异的区域选择性得到目标产物。氯、溴和三氟甲基等吸电子取代基均与该催化体系完全兼容。值得注意的是，含强吸电子三氟甲基的底物区域控制明显减弱，竞争性七元苯并咪唑稠合氮杂䓬区域异构体的比例显著增加（3f, r.r. = 6:1；3h, r.r. = 4:1）。对于5,6-二取代苯并咪唑，改用空间更紧凑的JohnPhos（L5）可将收率统一提升至58%、28%和51%，且不损失区域选择性。该反应同样适用于咪唑并[4,5-b]吡啶底物。当采用C2位取代的苯并咪唑为原料时，反应成功在桥接位置构建全碳季碳中心，得到产物3n和3o，收率和区域选择性的降低可归因于反应性氮中心周围空间位阻的增加。作者还通过结构变化考察了N-磺酰基的影响：含苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、均三甲苯磺酰基和2-萘磺酰基的底物均能顺利环化，以高区域选择性优先得到五元环产物。最后，对环丙烯衍生物的扩展研究表明，电中性或吸电子芳基取代的环丙烯具有良好的反应活性，而给电子基团导致收率降低和区域选择性减弱，这与苯并咪唑底物观察到的电子效应趋势一致。

图3.底物范围（图片来源：Org. Lett.）

受苯并咪唑环化结果的启发，作者将该铑催化方案扩展到苯并噁唑（图4）。令人瞩目的是，反应发生完全的区域选择性反转：反应仅通过去芳构化环化形成苯并噁唑稠合氮杂䓬，未检测到任何五元区域异构体。未取代的母体底物以75%的收率得到5a。给电子基团降低反应活性（5b，70%；5c，25%），而吸电子基团（卤素，酯基，硝基等）提升反应活性。5d的七元骨架经X-射线单晶衍射确认（CCDC No. 2480675）。该体系还可兼容氯嘌呤底物，以20%的收率得到多氮稠合的5h。对于环丙烯底物范围，电中性和吸电子芳基给出中等收率，而给电子甲氧基取代基导致收率急剧下降。

图4.苯并噁唑的底物范围（图片来源：Org. Lett.）

为展示该方法的可放大性和合成价值，作者在标准条件下进行了1a与2a的克级反应，以50%的分离收率（1.34 g）得到产物3a（图5）。产物骨架中的环内双键可实现还原、加成及硼氢化-氧化等多种衍生化转化，体现了该环化方法学的广泛合成价值。

图5.克级反应及衍生化合成（图片来源：Org. Lett.）

基于实验结果和相关文献报道，作者提出了该铑(II)催化苯并-1,3-唑类化合物与环丙烯去芳构化环化的可能机理（图6）。催化循环始于铑(II)促进的环丙烯2b开环，生成亲电的乙烯基铑卡宾中间体Int1；随后，苯并-1,3-唑类化合物底物（1a或4a）的氮原子对卡宾碳发生亲核进攻，得到铑配位的唑鎓叶立德。对于苯并咪唑底物（X = NSO₂Tol），铑催化剂首先从Int2解离，直接得到共轭亚胺正离子中间体Int3。强吸电子的磺酰基稳定相邻的氮中心并增强亚胺正离子的亲电性，这是该异构化过程的驱动力。随后，侧链烯基对亲电的C=N⁺键发生分子内亲核环化，经质子消除后顺利得到五元稠合产物3t。对于苯并噁唑底物（X = O），由于氧原子独特的电子性质以及不存在磺酰基的空间和电子效应，Int4不发生铑解离或双键异构化，而是经稠合芳环的直接分子内亲电进攻生成七元氮杂䓬产物5a，同时再生铑催化剂。密度泛函理论（DFT）计算揭示了发散选择性及催化剂解离趋势的起源。Fukui函数分析表明，Int3的反应区域定位于烯基π共轭体系，与烯基介导的环化路径一致；而Int4的反应性集中于稠合芳基部分，有利于芳基参与的关环。这一对比为观察到的区域选择性提供了概念性DFT证据。对Int2的几何分析进一步表明，Rh₂(Oct)₄和N-SO₂Tol片段的空间位阻在C2反应位点周围造成明显拥挤，因此铑在Int2阶段的解离在空间上是合理的——它缓解了空间排斥，促进了Int3后续的分子内环化。

图6.可能的反应机理（图片来源：Org. Lett.）

总结

综上，作者开发了一种铑(II)催化的苯并-1,3-唑类化合物与环丙烯的发散性去芳构化环化反应，反应经统一的唑鎓叶立德中间体进行。氮杂环底物的杂原子身份精确控制反应路径：苯并咪唑经串联环化形成稠合吡咯并咪唑，苯并噁唑则选择性经扩环得到七元苯并噁唑并氮杂䓬。该方案表现出宽泛的底物范围和良好的官能团耐受性，可方便地应用于克级合成和产物下游衍生化。该研究为选择性构建多样化稠合含氮杂环提供了一种模块化、底物导向的策略，有望进一步推动氮杂环的氮中心卡宾转移反应的发展。

这一成果近期发表在 Organic Letters 上，三峡大学黄年玉教授、李林轩副教授、王能中副教授以及清源创新实验室董远清研究员是本文通讯作者。硕士研究生代美玲为本文第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金 （ 22501156 ） 、111引智基地（D20015） 、 湖北省自然科学基金 （ 2024BSB016, 2025CSA093, 2025AFD262, 2025AFB213 ） 、 湖北省教育厅基金（ Q20251224 ）、 以及天然产物研究与 利用 湖北省重点实验室开放基金 （ 2025NPRD01-04 ） 等的大力支持。

课题组简介

课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/CTGU_NPSA

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