Sci Adv | 邓成团队揭示蜥蜴GCGR受体的非经典产热机制

在脊椎动物体温调控的经典分类中，变温动物（如爬行纲、两栖纲）长期被认为主要依赖外源性热源及行为性体温调节策略，其内源性代谢产热能力极其有限甚至近乎缺失。然而，早在 19 世纪 40 年代，科学家就已观察到某些蜥蜴在特定条件下具备一定程度的生理性体温调节能力。遗憾的是，这一现象背后的效应分子与信号转导机制在随后的近 80 年间始终是一个未解之谜。

近日，四川大学 华 西医院 / 生 科院邓成教授团队在 Science Advances 上发表研究论文 Constitutively active glucagon receptor (GCGR) physiologically regulates body temperature in lizards 。该 研究揭示了蜥蜴肝脏中具有组成型活性的胰高血糖素受体（GCGR）是驱动其在低温下进行生理性体温调节的核心机制。

研究团队对多种蜥蜴进行了低温暴露实验，发现鬃狮蜥（ Pogona vitticeps ）和青海沙蜥（ Phrynocephalus vlangalii ）等鬣蜥科物种能够在 4℃ 的低温环境下，将体温维持在高于环境温 度 的水平 ，且其 肝脏中 GCGR 的表达 量 显著上调 。进一步研究发现，蜥蜴 肝脏 GCGR 表达水平与 其低温下的 体温呈现显著的正相关。研究 指出 ，这种体温调节能力与蜥蜴肝脏中 GCGR 的高表达及其配体非依赖性的 “ 组成型活性 ” 密切相关。

低温条件下肝脏 GCGR 与蜥蜴的体温调节呈相关性

在机制层面，低温环境会诱导具备体温调节能力的蜥蜴肝脏高表达 GCGR 。值得注意的是，这些受体在无需胰高血糖素（ GCG ）配体结合的情况下，即可持续激活 Gs 信号通路， 使得 细胞内第二信使 cAMP 水平升高。 cAMP 的级联累积协同促进了糖原分解、脂质分解以及脂质氧化，并上调了 FGF21 等产热相关基因的表达，从而为机体产热提供了充足的底物与能量。 为了验证 该通路 的充分性，研究人员利用 shRNA 和特定变构抑制剂（ adomeglivant ）靶向抑制了青海沙蜥肝脏的 GCGR 活性，结果显示其体温随之下降，能量代谢相关基因表达也下调。

随后研究人员 进行了跨物种的体内验证， 将鬃狮蜥 GCGR （ pvGCGR ）过表达 于 几乎不具备生理产热能力的丽斑麻蜥肝脏中。结果显示，在寒冷环境下，过表达了该受体的丽斑麻蜥提高了 自身的 体温 、 血糖 以及 代谢率。 在注射氯丙嗪（ CPZ ）剥夺下丘脑体温调节功能的小鼠模型中，过表达了蜥蜴的 pvGCGR 同样取得了与蜥蜴类似的 结果 。 研究 表明，无论是否存在内源性胰高血糖素配体（在 GCG 基因敲除小鼠中证实），蜥蜴的 GCGR 依然能够利用其组成型活性，在低温下独立驱动小鼠产热并提高基础代谢 率。

该研究系统论证了GCGR的组成型活性是驱动蜥蜴生理性体温调节的核心“分子开关”。这一研究不仅填补了比较生理学和演化生物学的一项重要空白，也为我们理解野生动物如何通过基因网络重塑来适应高海拔、高纬度等极端冷酷生境，提供了崭新的分子生态学视角。

本研究由四川大学华西医院高原医学中心邓成教授与南京师范大学生命科学学院来珊珊副教授团队合作完成，南京师范大学博士研究生刘嵩松为论文第一作者，硕士研究生任晴晴和来珊珊副教授为共同第一作者，四川大学华西医院高原医学研究中心邓成教授为独立通讯作者。 温州大学计翔教授、 南京师范大学 李宏和屈彦福教授，中国科学院成都生物研究所齐银 教授 ， 以及华西医院 Juergen Brosius 教授为本研究提供了重要指导。

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原文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.aeb8744

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