功能性治愈乙肝！GSK小核酸疗法获批

编者按：GSK今日宣布，反义寡核苷酸（ASO）疗法Hibsago（bepirovirsen）获得日本厚生劳动省批准，成为日本首个用于实现慢性乙型肝炎（CHB）病毒感染功能性治愈的治疗方案。近年来，ASO和小干扰RNA（siRNA）为乙肝的功能性治愈带来突破性进展。作为全球医药创新的赋能者，药明康德旗下专注于寡核苷酸、多肽及相关化学偶联药物的CRDMO平台WuXi TIDES为包括siRNA和ASO在内的寡核苷酸原料药和制剂提供从药物发现到商业化生产的一体化服务。其寡核苷酸发现合成服务支持高通量库合成和定制合成，涵盖所有类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物。

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GSK乙肝功能性治愈疗法在日本获批

GSK今日宣布，日本厚生劳动省已批准ASO药物Hibsago（bepirovirsen），作为慢性乙型肝炎的功能性治愈疗法，用于既往接受至少6个月核苷（酸）类似物治疗且符合预先定义病毒学标志物标准的成人患者。新闻稿指出，这是bepirovirsen的全球首次获批，也是日本首个获批用于实现CHB功能性治愈的治疗方案。

CHB是一项重大的公共卫生挑战，也是全球肝癌的主要病因之一。日本此次批准基于B-Well 3期临床项目的结果（包含B-Well 1和B-Well 2两项研究）。在乙型肝炎表面抗原（HBsAg）≤3000 IU/mL的成人患者中，研究显示，功能性治愈率达到19%，而目前单独采用标准治疗通常在治疗1年后仅能实现约1%的功能性治愈率。所谓功能性治愈，是指停止所有治疗后至少持续24周，乙型肝炎病毒（HBV）DNA和病毒蛋白HBsAg均检测不到。这表明在无需药物治疗的情况下，疾病可由免疫系统控制。HBsAg消失与肝癌风险最高降低89%以及全因死亡风险降低62%相关。

GSK正在继续推进bepirovirsen在多个地区的监管申报，包括美国在内的监管决定预计将在未来数月内公布。

B-Well 3期临床试验的汇总数据显示，在总体研究人群（HBsAg水平≤3000 IU/mL的成人患者）中，接受6个月bepirovirsen治疗后，患者的功能性治愈应答率达到19%（1220例中233例，安慰剂组614例中0例；两项试验均为p<0.001），具有统计学显著性和临床意义，达到主要终点。

在一项关键次要终点中，HBsAg水平≤1000 IU/mL的受试者实现了26%的功能性治愈率（768例中200例，安慰剂组393例中0例；两项试验均为p<0.001）。这一人群约占全球已确诊CHB病例的45%。

此外，探索性分析显示，截至第72周访视，在接受bepirovirsen治疗的患者中，总体研究人群有49%（1220例中598例）HBsAg降至≤100 IU/mL；在HBsAg≤1000 IU/mL亚组中，这一比例达到62%（768例中476例）。医学文献显示，如此低水平的表面抗原与更强的免疫控制以及更好的患者结局相关。

Bepirovirsen是一款反义寡核苷酸，旨在识别并抑制乙型肝炎病毒RNA的产生，从而有望使患者自身免疫系统重新获得对病毒的控制能力。Bepirovirsen可减少HBV RNA和病毒蛋白的产生，降低血液中的HBsAg水平，并刺激免疫系统，从而提高实现持久、持续应答的可能性。GSK从Ionis Pharmaceuticals获得了bepirovirsen的许可，并与其合作开展该药物的开发。

从ASO到siRNA，乙肝功能性治愈迎来更多突破

Bepirovirsen的获批，让ASO这一技术路线率先跨过了乙肝功能性治愈领域的重要里程碑。但从当前研发版图来看，它并不是一个孤立的突破。围绕降低HBsAg、实现停药后持久应答这一目标，多款ASO和siRNA疗法正在临床研究中加速推进。

这背后有着共同的科学逻辑。传统核苷（酸）类似物能够有效抑制HBV复制，却难以充分清除HBsAg。而HBsAg的长期存在被认为与HBV特异性免疫反应受抑有关。与传统疗法不同，ASO和siRNA可以从病毒RNA层面入手，减少HBV RNA以及HBsAg等病毒蛋白的产生。随着病毒抗原负荷下降，研究人员希望进一步为宿主免疫系统重新控制HBV创造条件。

图片来源：123RF

在ASO领域，浩博医药（AusperBio）开发的AHB-137是另一款受到关注的候选疗法。2026年欧洲肝脏研究协会（EASL）年会上公布的一项2期研究显示，在初治CHB患者中，接受16周AHB-137单药治疗并停用所有治疗24周后，符合方案分析人群中32%（8/25）的患者实现功能性治愈；其中，基线HBsAg为100～1000 IU/mL的患者中，功能性治愈率达到70%（7/10）。不过，该研究规模较小，尤其是70%的结果来自仅10例患者的亚组，仍有待更大规模研究进一步验证。

如果说ASO正在验证“有限疗程后持久控制”的可能性，那么siRNA乙肝疗法则正在整体向更后期的临床开发阶段推进。

恒瑞医药的HRS-5635是一款靶向HBV的siRNA药物。2026年7月，其针对CHB患者的3期临床研究正式启动并进入招募阶段，计划入组约540例接受核苷（酸）类似物治疗后病毒受到抑制、乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性的患者。值得注意的是，这项3期研究的主要终点并不只是观察治疗期间HBsAg下降，而是评估停止所有乙肝治疗24周后，仍维持HBV DNA抑制并实现HBsAg清除的患者比例。换言之，研究从设计之初就直接指向功能性治愈这一目标。

与此同时，siRNA也越来越多地被置于联合治疗框架下进行探索。

腾盛博药（Brii Biosciences）开发的elebsiran是一款靶向HBV的siRNA。2026年EASL大会公布的2期ENSURE研究数据显示，elebsiran联合聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）治疗后获得的HBsAg清除优势，可以进一步转化为停药后的功能性治愈。在曾接受治疗性疫苗BRII-179治疗的队列中，31例患者中有8例实现功能性治愈，比例为25.8%；在其中对BRII-179产生乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）应答的患者中，功能性治愈率达到36.8%（7/19）。

今年7月公布的2b期ENRICH研究治疗结束数据，则进一步探索了“先启动免疫，再降低抗原”的序贯治疗思路。患者先接受BRII-179进行免疫启动，随后接受elebsiran联合PEG-IFNα治疗。在两种BRII-179给药方案下，治疗结束时的HBsAg清除率分别达到42.9%（42/98）和40.0%（20/50）。需要指出的是，HBsAg清除并不等同于最终实现功能性治愈，这些患者还需要接受停药后的长期随访，以确定应答能否持续。

另一种值得关注的思路，是一边减少HBsAg产生，一边加速清除已经存在于血液中的HBsAg。

星曜坤泽（HepaThera Biopharmaceutical）的HT-101是一款GalNAc偶联siRNA，旨在沉默HBV RNA，从源头减少HBsAg产生；HT-102则是一款靶向HBsAg的全人源单克隆抗体，可以结合并促进循环中HBsAg的清除。2026年EASL大会公布的研究数据显示，HT-101与HT-102联合治疗24周后，HBsAg清除率达到90%；停药24周后，仍有50%的患者维持HBsAg清除。两款候选药物目前均已进入2期临床开发。

类似的探索还在不断增加。例如，舶望制药（Argo Biopharma）的GalNAc偶联siRNA候选药物BW-20507在2025年EASL大会公布的早期研究中也展现出显著降低HBsAg的潜力。在200 mg和400 mg剂量组中，观察到的HBsAg最大降幅为2.9～3.2 log10 IU/mL；在基线HBsAg<1000 IU/mL的患者中，56%（5/9）曾在研究期间实现HBsAg清除。该药物与PEG-IFNα联合治疗CHB的2期临床研究已于2025年9月完成首例患者给药。

从这些管线的最新进展中可以看到一个越来越清晰的趋势：乙肝小核酸疗法的目标正在从单纯“降低病毒指标”，进一步转向“深度降低病毒抗原，并把这种变化转化成停药后的持久免疫控制”。

而实现这一目标的路径也正在变得更加丰富。一方面，AHB-137等ASO疗法正在探索有限疗程单药治疗能否直接带来功能性治愈；另一方面，HRS-5635等siRNA正在进入更大规模的后期临床验证。同时，elebsiran、HT-101等项目则尝试将siRNA与治疗性疫苗、干扰素或抗体结合，通过“降低抗原+恢复免疫”或“减少产生+促进清除”等多重机制进一步提高HBsAg持续清除的可能性。

结语

从长期抑制HBV复制，到追求HBsAg清除，再到今天将“停止治疗后仍能维持疾病控制”直接写入临床试验终点，慢性乙肝治疗的目标正在发生深刻变化。

Bepirovirsen的获批尤其具有标志性意义：功能性治愈不再只是乙肝新药研发长期追逐的目标，而在日本首次成为获批治疗方案所明确追求的治疗结果。与此同时，更多ASO和siRNA候选药物正在通过不同机制、不同患者分层以及不同联合治疗策略，尝试进一步提高这一目标的可实现性。

当然，目前仍有很多问题等待回答。哪些患者最有可能实现功能性治愈？HBsAg需要降低到什么程度，才能真正转化为持久的免疫控制？单独降低病毒抗原是否足够，还是需要进一步激活HBV特异性免疫？治疗结束后的应答又能维持多久？

但随着越来越多临床研究开始以停药后的HBsAg清除和HBV DNA持续抑制作为关键终点，一条新的治疗路径已经越来越清晰：对于更多慢性乙肝患者而言，未来治疗的目标或许不再只是“把病毒长期控制住”，而是真正走向“治疗可以结束，而控制仍能继续”。

参考资料：

[1] Hibsago (bepirovirsen) approved in Japan as first and only functional cure for chronic hepatitis B. Retrieved August 24, 2026, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/hibsago-bepirovirsen-approved-in-japan-as-first-and-only-functional-cure-for-chronic-hepatitis-b/

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