J Control Release｜文礼/吴东团队开发靶向中性粒细胞ORAI1的鼻腔递药新策略，减轻急性胰腺炎/脓毒症相关急性肺损伤

急性肺损伤（ ALI ）及其重症形式 急性呼吸窘迫综合征（ ARDS ）是重症急性胰腺炎和脓毒症患者发生器官功能衰竭及死亡 最常见的 原因 ， 目前临床上仍缺乏针对性的药物治疗手段。中性粒细胞的过度活化、浸润及脱颗粒是 ALI 发生发展 的核心致病环节，而其胞内钙信号，尤其是由 ORAI1 介 导的钙释放激活 （ CRAC ） 钙通道，在调控中性粒细胞的趋化、黏附及效应功能中发挥关键作用。

近日，中国医学科学院北京协和医院 文礼 教授 / 吴东教授 团队在 Journal of Controlled Release 发表了题为Intranasal nanoparticle targeting neutrophil ORAI1 mitigates pancreatitis- and sepsis-associated acute lung injury的研究论文。该研究构建了一种经鼻递送的、靶向中性粒细胞ORAI1的脂质纳米颗粒，并系统揭示了其在减轻胰腺炎及脓毒症相关急性肺损伤中的作用及下游分子机制。

研究首先证实，中性粒细胞特异性敲除 Orai1 可 显著 减轻牛 磺 胆酸钠诱导的胰腺炎相关肺损伤和 脂多糖 诱导的脓毒 症相关肺 损伤 。基于此 ，团队构建了负载 CM4620 并以抗 Ly6G 抗体修饰的中性粒细胞靶向脂质纳米颗粒 （ Anti-Ly6G@CM4620-LNP ， neutLNP ） ，经鼻腔给药实现对肺内中性粒细胞 ORAI1 信号 的局部抑制。

neutLNP 平均粒径约 190 nm ，可在炎症肺实质分布并优先结合肺内中性粒细胞，抑制其活性氧生成和趋化迁移。在胰腺炎及脓毒 症相关肺 损伤模型中，经鼻给予 neutLNP 均可改善肺组织病理损伤、减少中性粒细胞浸润并降低炎症反应；在胰腺炎发生 3 小时后给药 仍 观察 到显著的 保护作用。与腹腔给药相比，经鼻递送在 维持 肺保护 效应的同时降低了 血浆 CM4620 暴露，且在本研究剂量和观察窗口内未见明显肝肾功能 异常 或主要脏器毒性。

机制上，研究团队结合细胞类型特异性 转录组 与 单细胞蛋白质组分析 ，筛选出活化白细胞黏附分子 ALCAM （ CD166 ）作为 ORAI1 介 导中性粒细胞致病效应的关键下游分子。进一步通过功能回补、启动子荧光素 酶报告 和 ChIP-qPCR 等实验，证实 ORAI1 介 导的 Ca 2+ 内流可激活 NFATc2 ，并促进其结合 ALCAM/CD166 启动子区域，从而上调 CD166 表达，建立了“ Ca 2+ – NFATc 2 – CD166 ”调控轴。与此同时， ARDS 患者外周血中性粒细胞中 ORAI1 和 CD166 表达均显著升高，为该通路在人体疾病中的相关性提供了初步临床证据 。

综上所述， 从临床转化角度， CM4620 已 具备扎实的 临床开发基础，而经鼻 递送 或进一步发展的雾化、气道递送有望将药物直接送达肺部，减少系统暴露，为 ARDS 提供 “ 局部递送 + 免疫细胞靶向 ” 的 全新治疗范式 。本研究在胰腺炎和脓毒症两类经典模型中均验证了 肺保护 效应，拓展了该策略在急性炎症性肺损伤中的应用前景。需要 指出 的是，现有证据仍主要来自小鼠 模型 ， 且 Ly6G 为小鼠特异性标志物 ， 未来 尚 需开发适用于人中性粒细胞的靶向配体， 并在多种急性肺损伤模型中 系统评估雾化装置、 给药 剂量、治疗窗口、 对宿主抗感染免疫防御功能的 影响 及 长期安全性。

中国医学科学院北京协和医院 消化内科杨子涵 博士 、康复大学康复科学与工程学院 孟庆业助理研究员 与 北京 大学基础医学院朱柳 博士为本 文 共同第一作者。中国医学科学院北京协和医院生物标志物研究平台主任文礼教授 、消化内科吴东教授与 疑难重症及罕见病全国重点实验室 黄超兰 教授为本文共同通讯作者。

h ttps://doi.org/10.1186/s12964-025-02412-8

制版人：十一

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