【JACS】马普所Benjamin List课题组：烯烃与醇衍生物的催化不对称烷基化反应

导读

烯烃和芳烃均为来源丰富且用途广泛的基础化工原料。尽管芳烃的亲电烷基化反应目前已发展的较为成熟，但烯烃相应的烷基化反应却发展相对滞后。最近，德国马克斯·普朗克煤炭研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）Benjamin List课题组报道了一种以醋酸酯为亲电试剂的不对称催化非活化烯烃的苄基化和烯丙基化反应。该反应由单一的亚氨基二磷酰亚胺酯有机催化剂催化，且该催化剂在反应中充当硅鎓路易斯酸。机理实验表明该反应经历一种对映汇聚型SN1机理，其特征在于立体消去的离子对形成，从而实现了动态动力学拆分。所得的对映体富集的烃类产物仅需一至两步即可衍生转化为香料和非甾体抗炎药。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，DOI：10.1021/jacs.6c12914（Figure 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

成果

通过对底物和条件的筛选，作者确定了以IDPi3a和N,O-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺（BSTFA）为反应体系的1a与2a的模板反应。值得注意的是，BSTFA作为硅鎓源，对IDPi进行去质子硅基化，从而进入硅鎓路易斯酸催化体系。该过程不仅抑制了烯烃的异构化，还通过形成强Si-O键为醋酸酯的活化提供了驱动力。

作者对IDPi催化剂的筛选揭示了3,3’-“翼”位吸电子基团的不可或缺性（Figure 2A），这主要是因为IDPi3b倾向于发生消除反应。作者通过对“翼”和磺酰基“核心”（3c-3e）进行调节，确定了3e为最佳催化剂。最后，通作者过降低反应温度和浓度，以79%的收率和96:4的对映体比得到了产物4a。

接下来，作者对此转化的底物范围进行了考察（Figure 2B, 2C）。芳环取代反应显示，间位烷基或甲氧基以及对位氯取代的底物均能以良好至优异的对映选择性生成相应产物（4b-4j）。对烯烃的普适性考察表明，亲核烯烃能以相当的对映选择性生成预期产物（5b-5e）。其中E/Z混合物5d的非对映异构体展现出近乎相同的对映选择性，证实C-C键形成与去质子化是分步进行的，且亲核性较低的四甲基乙烯也能高效烷基化。与1g-1i的反应表现出优异的对映选择性，其去质子化过程受位阻与热力学共同控制，并利用区域异构体对银配合能力的差异实现了5i的分离。三取代烯烃的区域选择性受取代基位阻影响，1j和1k均优先生成1,1-二取代的反式产物。这主要归因于取代基位阻增加阻止了阳离子中间体走热力学的“札伊采夫”去质子化路径，且随位阻增加，产物（5j-5l）中观察到非对映异构体富集趋势。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在底物普适性考察中，作者发现该反应对溴、端炔、端烯及烯丙基苄基醚等基团展现出良好的化学选择性（Figure 3）。此外，该策略还可成功应用于多种生物活性化合物的合成。由1e衍生的中间体6e经三氟甲磺酸介导的环化及傅-克酰基化，以32%总收率两步合成了麝香香料的新型异构体(S)-isophantolide。烯烃1f的苄基化产物经Djerassi-Rylander氧化，以高度立体保持特性转化为氟比洛芬和布洛芬等非甾体抗炎药。以烯丙基三甲基硅烷为C3亲核试剂，经臭氧解还可以高效合成了香料(S)-Florhydral。此外，利用催化量对甲苯磺酸与烯烃混合物5i反应，可在无外消旋化或环化等副反应的前提下显著富集热力学产物。为提高步骤经济性，作者利用IDPi催化剂兼具布朗斯特酸和路易斯酸的特性，开发了一锅串联酸催化乙酰化与烯烃烷基化反应，在克级规模下以相当的收率和对映选择性高效获得了目标产物4a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者探索了烯烃的不对称烯丙基化反应（Figure 4）。通过控温，1a与烯丙基醋酸酯以中等收率和高对映选择性生成产物10a。3-位取代的底物同样表现优异（10b-10d），其中制备10d产生的环化副产物可通过硝酸银硅胶去除。令人意外的是，卤代底物也能顺利反应，并通过10f的单晶X-射线衍射确证了其(S)-构型。在区域选择性方面，含不等价亲电位点的底物在位阻最小处发生亲核进攻，这与Carreira课题组报道的支链选择性形成互补。同时，催化剂能高效区分线性底物9j中的甲基与乙基，展现出优异的区域选择性。此外，使用烯丙基重排异构体9k-9k′反应得到了近乎相同的结果，表明反应历经烯丙基碳正离子中间体。亚甲基延长的底物也表现出高区域选择性，但由于产物构象自由度增加引发了与催化剂的空间位阻冲突，导致对映选择性有所降低。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了探究反应机理，作者进行了多方面的实验研究（Figure 5）。反应监测与变时间归一化分析表明，副产物TMSOAc作为竞争性抑制剂，通过竞争性亲核作用形成可逆离子对，导致反应速率在高转化率时显著下降。离去基团交换实验不仅证实了醋酸酯活化的可逆性，还揭示了底物2a原位外消旋化的发生，从而驱动了动态动力学拆分（DKR）。二级动力学同位素效应（1.30）证实了显著的sp³向sp²再杂化，表明电离过程为反应早期的决速步。此外，作者使用对映纯原料的实验排除了SN2反应路径。IDPi3e的单晶结构显示，其酸性核心两侧的氟原子与底物间的非经典C-H···F相互作用，是高对映诱导作用的关键。基于上述结果，作者提出了机理假设：去质子硅基化生成处于休眠态的快速平衡硅鎓-IDPi非对映异构体，并促进自干燥循环。随后醋酸酯活化产生离子对，经对映决定性的C-C键形成步骤生成产物。而与TMSOAc发生的竞争性逆反应使醋酸酯外消旋化，进而引发DKR。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

德国马克斯·普朗克煤炭研究所Benjamin List课题组报道了首例利用醇衍生物进行的有机催化分子间不对称烯烃烷基化反应。该方法的关键在于开发了一种高酸性的IDPi催化剂，该催化剂能够活化醋酸酯亲电试剂。将IDPi作为硅鎓路易斯酸使用被证明至关重要，这不仅抑制了烯烃异构化，引入了自干燥和修复循环，还通过形成强Si-O键为亲电试剂的活化提供了驱动力。利用该方法，作者成功合成了一系列对映体富集的香料和药物分子。实验机理研究证实了可逆离子对的形成以及阳离子介导的对映汇聚型动态动力学拆分。值得注意的是，该方法实现了首个有机催化区域和对映选择性烯烃烯丙基化反应，为经典的通过π-烯丙基金属络合物进行的Tsuji–Trost型烯丙基化反应提供了一种互补的策略。

论文信息

Luc M. Debie; Thibault Gotta; Mathias Turberg; Nils Nöthling; Benjamin List*

The Catalytic Asymmetric Alkylation of Olefins with Alcohol Derivatives.

J. Am. Chem. Soc.2026, https://doi.org/10.1021/jacs.6c12914.

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