三篇Cell论文“打架”：一项颠覆性的发现、质疑和反质疑

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

淋巴管（Lymphatic Vessel）对于免疫监视以及间质液和大分子物质的清除至关重要，它们存在于皮肤、心脏、肝脏、肺、肠系膜和肠道等多种器官中。与遍布全身（除少数无血管组织外）的血管不同，传统观点认为——大脑、眼睛和骨骼中不存在淋巴管。

值得注意的是，泛发性淋巴管异常（generalized lymphatic anomaly，GLA）和戈尔姆-斯托特病（Gorham-Stout disease，GSD）的患者以及这些疾病的动物模型中，骨骼中存在淋巴管，这些骨骼中淋巴管的存在常伴随着严重的骨溶解。

发现——正常骨骼中存在淋巴管

然而，2023 年 1 月，Anjali P.Kusumbe、陈俊宇等人在Cell期刊发表了题为：Lymphatic vessels in bone support regeneration after injury 的研究论文【1】。

该研究颠覆性发现，小鼠和人类的正常骨骼中也存在淋巴管，并进一步指出这些淋巴管能够在损伤后支持骨组织和造血细胞的再生。

质疑——正常骨骼中不存在淋巴管

2026 年 8 月 20 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌团队、马克斯·普朗克分子生物医学研究所Ralf H.Adams团队（上海科技大学博士生孟鑫凤、国科大杭州高等研究院特聘研究员刘扩为论文共同第一作者），在Cell期刊发表了题为：Lymphatic vessels invade bone in disease but are absent in health and regeneration 的论文。

该论文指出——在疾病状态下，淋巴管会侵入骨骼，而在健康和再生过程中则不存在。

周斌团队在论文中指出，Anjali P.Kusumbe团队的研究通过光片成像以及使用 LYVE1、PDPN 和 PROX1 等多种淋巴内皮细胞（LEC）标志物进行免疫染色，鉴定骨骼中的淋巴管。但这些标志物并非严格局限于淋巴内皮细胞，它们也在其他类型的细胞中表达，因此，对鉴定结果的准确性提出了质疑。此外，Anjali P.Kusumbe团队的研究缺乏来自体内特异性基因谱系追踪的有力证据，而这种方法能够更明确地揭示相关细胞的起源和功能。

周斌团队采用了基于 Prox1 的遗传工具以及双重组酶介导的淋巴内皮细胞（LEC）特异性标记系统，以高特异性追踪淋巴管。结果发现，LEC 存在于结缔组织中，包括包裹骨骼的骨膜，但并不存在于骨骼内，也不会穿透骨膜以促进损伤后的骨再生。相比之下，在泛发性淋巴管异常（GLA）和戈尔姆-斯托特病（GSD）小鼠模型中，骨骼表面增生的 LEC 可突破骨膜并侵入骨组织内。

因此，周斌团队指出，这些实验数据表明，在稳态和损伤后的再生过程中，淋巴管在骨骼中并不存在，但在疾病状态下会侵入骨骼内。

回应——骨骼淋巴管存在的多模态证据

针对周斌团队的上述质疑，Anjali P.Kusumbe、陈俊宇团队（四川大学华西口腔医学院杨阳、张宇衡、石易鑫为共同第一作者）在Cell发表了题为：Multimodal evidence for bone lymphatics in skeletal health and repair 回应文章。

研究团队过对长骨和颌骨内淋巴管进行了全面表征，提供了骨骼中淋巴管的存在及其在骨骼健康与修复中的作用的多模态证据。

以往的研究主要将淋巴管与骨骼疾病和骨量流失相关联。而现在，骨骼淋巴管正逐渐成为骨骼微环境中的一个颠覆性组成部分，显示出其作为骨量维持和修复积极调控因子的重要作用。

研究团队进一步综合运用空间转录组学、单细胞 RNA 测序以及小鼠和人类骨骼的成像技术，进行了全面分析。空间转录组学鉴定出存在于骨骼内的 Prox1+ 内皮细胞。对多个单细胞 RNA 测序数据集的重新分析证实了骨骼中存在 Prox1+ 淋巴内皮细胞（LEC），尽管这些细胞在软组织内皮细胞图谱中代表性不足。骨膜并非骨骼淋巴管的充分来源，因其仅含有少量 LEC。该研究分析进一步表明，某些小鼠模型缺乏检测骨骼淋巴管所需的灵敏度，并强调了高分辨率成像的重要性。此外，研究团队还在近期的研究中报道了骨膜与骨骼淋巴管的异质性，揭示了颌骨中血管和淋巴管对药物性颌骨坏死损伤修复的重要调控作用。

上述系列研究进一步强化了骨微环境中淋巴管系统的重要地位，提示骨组织不仅具有复杂的血管网络，同时包含具有免疫调节和再生调控潜力的淋巴管系统

总的来说，该研究显示，某些小鼠模型缺乏骨骼淋巴管，多模态证据一致支持骨骼淋巴管的存在，且骨骼淋巴管在调控骨骼再生和骨质量方面发挥着不可或缺的重要作用。

论文链接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01574-4

2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00639-2

3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01574-4