北京大学余志祥课题组：铑催化[4+1]环加成反应合成苊酮衍生物

导语

过渡金属催化或介导的（m+n）和（m+n+o）环加成反应已成为构建各种碳环的有方法。环丙烷是这些环加成反应中广泛应用的结构单元。主要原因在于，具有张力的C–C键的环丙烷在环加成过程中可以被断裂。相比之下，除环丁酮外，环丁烷作C4结构单元的应用很少。这可以理解为，环丁烷的环张力小于环丙烷（二者的张力分别为28.3 kcal/mol和30.4 kcal/mol）。过渡金属催化的环丁酮环加成反应是可行的，部分归因于其羰基的辅助作用（遗憾的是，学术界未对此进行系统研究）。然而，在过渡金属介导的环加成反应中，只有一例使用环丁烷作为C4结构单元的案例，即立方烷CO的（4+1）反应。立方烷中的环丁烷具有高张力（54.5 kcal/mol），可实现C–C键断裂，从而使（4+1）反应成为可能。

1H-环丁二烯并[de]萘（CBNs）中的环丁烯部分受刚性萘骨架约束，其键角为84 ° 、89 ° 、98°（而环丁烷的每一个键角是88 ° ），因此比普通环丁烷具有更大的环张力。计算得到1H-环丁二烯并[de]萘中环丁烯的环张力为52.6 kcal/mol，而普通环丁烷的环张力为28.3 kcal/mol。因此，余志祥课题组提出1H-环丁二烯并[de]萘可能发生环加成反应。本文报道的是Rh催化CBNs与CO的（4+1）反应，并结合DFT计算以阐明该反应机理。

环丁酮的C–C键活化及催化（4+1）环加成反应

图文解析

对反应底物范围的考察始于测试CBNs底物1萘环中邻、间、对位取代基的官能团耐受性。同时，标准底物1a在1 mmol规模下的反应发现，化合物2a的产率为76%，表明该反应可以同等效率地放大。邻位取代底物的（4+1）反应具有优异的区域选择性。带有吸电子氯取代基的底物1b顺利发生目标环加成反应，得到2b，产率68%。带有邻位给电子基团（如甲基、甲氧基和苄氧基）的底物均能以良好产率得到相应环加成产物（2c–2e，产率74%–80%）。带有酰基和磺酰基的底物分别以72%和73%的产率得到目标产物2f和2g。值得注意的是，游离羟基在该反应条件下也可兼容，因为底物1h在48 h内以45%的产率得到产物2h，且具有高区域选择性。带有间位取代苯基的底物1i得到2i，产率76%，但基本无区域选择性。底物1j中环丁烷部分连接有乙烯基，该底物未发生（4+1）反应，而是得到复杂混合物。可能1j中的乙烯基环丁烷部分会产生（6+1）产物，但在反应体系中也未观察到该产物。对于对位取代底物，同样未观察到区域选择性。带有吸电子基团（苯基和氯）的底物分别以77%和88%的产率得到目标化合物2k和2l。给电子甲基底物也顺利得到化合物2m，产率56%。最后，考察了含有OAc和OMs基团的底物，分别以98%和69%的产率得到所需环加成产物2n和2o。

底物拓展

为了理解上述（4+1）环加成反应的反应机理，余志祥教授课题组以1a为底物进行了量子化学计算。催化活性物种被认为是[Rh(CO)₂Cl]₂的单体形式，这与课题组之前相同催化剂催化的（5+2+1）和（4+2+1）反应类似。该（4+1）反应始于底物1a中萘环的π体系与金属中心的配位，生成中间体INT1。随后，通过氧化加成过渡态TS1发生C–C键断裂，得到INT2，活化自由能为19.7 kcal/mol。该步骤是整个反应的决速步。由于环丁烷环嵌入刚性的萘骨架中，其环张力增大，从而相比孤立环丁烷降低了氧化加成过渡态的能垒。C–C键断裂后，（4+1）反应中生成的中间体INT2通过过渡态TS2发生CO插入，得到INT3，活化自由能为5.4 kcal/mol。此后，INT3经TS3（活化自由能12.5 kcal/mol）发生还原消除，形成C(sp²)–C(sp²)键，生成INT4。最后，INT4与CO反应，再生1/2 [Rh(CO)₂Cl]₂催化剂并释放相应的（4+1）环加成产物2a，该过程放热27.2 kcal/mol。

底物1a与CO的（4+1）环加成反应的吉布斯自由能势能图

总结

综上所述，余志祥教授课题组发展了铑催化1H-环丁二烯并[de]萘与一氧化碳的[4+1]环加成反应，用于构建具有多种取代模式的苊烯酮骨架。通过量子化学计算研究了反应机理，结果表明，萘环不仅提供了配位金属中心的π体系，还通过其刚性骨架增加了嵌入环丁烯部分的环张力，从而降低了氧化加成过渡态的能垒，促进了其与CO的（4+1）反应。

论文信息

近日，该工作以“Rh-Catalyzed (4+1) Reaction of 1HCyclobuta[de] naphthalenes and Carbon Monoxide”为题发表在Organic Letters杂志上（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c03130）。该工作是在余志祥教授指导下由课题组的博雅博士后于海勇完成。感谢国家自然科学基金委、中国博士后科学基金的资助和北京大学高性能计算平台的支持。

通讯作者简介

余志祥教授于武汉大学(1987−1991)、北京大学(1994−1997)和香港科技大学(1997−2001)分别获得学士、硕士和博士学位。随后他于2001−2004年在加州大学洛杉矶分校进行博士后研究。2004年，他加入北京大学化学学院，任副教授、博士生导师，理论和合成有机化学研究课题组组长(Principle Investigator)。他于2008年获得国家杰出青年基金资助，晋升为教授。2015年他获聘为教育部长江学者特聘教授。他现在是北京大学博雅特聘教授。

余志祥教授在有机化学和计算化学领域开展科研工作，在成环反应的发展和应用、有机化学反应机理研究这两个方向上做出了许多创新工作。

在成环反应的发展和应用方向，余志祥教授发展了四十多种成环反应（如[5+2+1]、[4+2+1]、[5+2]、[4+3]、[3+2+1]、[5+1]、[4+2]、[3+2]反应、1,3-和1,5-迁移扩环反应等）并研究这些反应的机理。这些成环反应为高效合成复杂环状分子提供了新工具。余志祥教授以及国内外其他课题组还将他的多个成环反应如[5+2+1]、[3+2+1]、[5+1]反应等用于复杂环状天然产物的合成，彰显了这些成环反应的实用性和影响力。另外，他的[5+2+1]反应也被同行称为Yu-[5+2+1]反应。余志祥教授还发现了常温常压下芳环氢化的反应。

余志祥教授除了研究金属催化成环反应机理外，他还对陆-[3+2]反应、Corey的环氧化/环丙烷化反应、Petasis−Ferrier重排反应、烯酮以及烯酮亚胺阳离子与烯烃的分子内[2+2]反应、卡宾插入反应以及许多实验合作者的原创反应等五十多种反应的机理进行研究，揭示了这些反应的具体反应途径以及影响反应活性和选择性的原因，为化学家理解/应用/优化/设计/发展反应提供参考。在发展反应模型和理论上，余志祥教授提出了质子迁移模型、内型/外型氧化环金属化反应模式、分子亲核性/亲电性与分子前线轨道能量相关理论等。余志祥教授通过理论计算还发现了第一例在实验上存在的金属杂克莱森重排反应。这些科研工作推动了反应机理研究和物理有机化学的发展。

余志祥教授获得的主要荣誉有：

1. 药明康德生命化学研究奖-学者奖, 2018;

2. 北京大学拜尔研究者奖, 2018;

3. 教育部长江学者，2015；

4. 全国百篇优秀博士论文指导导师, 2012;

5. 中国化学会-Sci-Finder有机合成创造奖, 2011;

6. 中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖, 2011;

7. 中国化学会-物理有机化学奖, 2011；

8. 国家杰出青年基金获得者，2008；

9. 中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖，2008。

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