上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
2025 年诺贝尔生理学或医学奖授予了Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文，他们发现并定义了调节性 T 细胞（Treg），Treg 细胞作为免疫系统的“刹车”，负责约束过度免疫反应，可预防自身免疫疾病，但也会限制抗肿瘤免疫。肿瘤微环境中的肿瘤浸润 Treg 细胞（Ti-Treg）表现出特定的代谢特征，可能作为抗肿瘤治疗的靶点。
2026 年 8 月 18 日，海军军医大学第一附属医院（长海医院）/广州大学王雄军教授、上海交通大学医学院附属第一人民医院邵佳亮医生、同济大学附属同济医院于观贞教授作为共同通讯作者（时铁柱、丁宇烽、陈颖、谭乡音、瞿芳芳为论文共同第一作者），在Nature Cancer期刊发表了题为：A lactate–α-ketoglutarate metabolic circuit in tumor-infiltrating regulatory T cells accelerates tumor progression by inducing NK cell senescence 的研究论文。
该研究发现，肿瘤浸润调节性 T 细胞（Ti-Treg）中的乳酸-α-酮戊二酸代谢通路通过诱导自然杀伤细胞（NK）衰老，以加速肿瘤进展，从而为增强抗肿瘤免疫提供了新的治疗靶点。
肿瘤微环境（TME）具有缺氧、酸性及营养缺乏等特点，对免疫细胞的存活和抗肿瘤疗效构成挑战，尤其是免疫细胞与癌细胞之间代谢的相互作用。在 TME 中，调节性 T 细胞（Treg）表现出独特的适应能力，可在恶劣环境中存活并维持其免疫抑制功能，使其成为抑制肿瘤进展的潜在靶点。然而，Treg 细胞功能的对称性缺陷可能破坏自身免疫平衡，导致自身免疫疾病、过敏及其他免疫相关紊乱。具体而言，肿瘤浸润的 Treg 细胞（Ti-Treg）可营造免疫抑制环境，为肿瘤细胞提供保护屏障，促进其逃避免疫监视，并导致免疫治疗失败。
Ti-Treg 细胞展现出代谢灵活性，能够适应营养匮乏的环境，并利用乳酸和脂肪酸等替代能量来源。因此，阐明 Ti-Treg 细胞独特的代谢特征，有望为选择性清除或功能抑制免疫抑制性的 Ti-Treg 细胞提供策略，同时不破坏健康器官中依赖 Treg 的免疫稳态。
在这项新研究中，研究团队发现，Ti-Treg细胞会上调谷氨酸脱氢酶-1（GDH1），从而增加 α-酮戊二酸（α-KG）水平。Ti-Treg 细胞中 GDH1 的升高会加速肿瘤进展。
从机制上来说，在乳酸富集的微环境中，GDH1 的乳酸化修饰促进 α-KG 的生成，进而驱动 ALKBH5 介导的 Wnt2 表达。增强的 WNT2 信号会促进自然杀伤（NK）细胞的衰老。在 Ti-Treg 细胞中抑制 GDH1 或敲除 SLC16A1，可减少 NK 细胞衰老，并改善过继性 NK 细胞转移疗法的治疗效果。
总的来说，该研究揭示了一条由乳酸-α-KG代谢通路驱动的 NK 细胞衰老的机制，为增强抗肿瘤免疫提供了新的治疗靶点。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43018-026-01210-6
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