疫苗前沿 | Adv Sci：给抗原装上“快拆标签”，新疆大学李金耀等发现PROTAC纳米疫苗让DC交叉呈递效率翻倍，单次接种即可抑瘤

树突状细胞（DC）疫苗在肿瘤免疫治疗中的疗效常受限于抗原交叉呈递（XPT）效率低下，进而导致免疫原性较弱。此前将碳酸钙（CaCO₃）递送系统与蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）联用以促进抗原降解。

2026年8月11日，新疆大学李金耀唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为PROTAC-Engineered Protein/DNA Nanoantigen is a Potent Booster for Dendritic Cell Vaccines in Cancer Immunotherapy的研究论文。

基于该思路，本研究构建一种蛋白/DNA一体化纳米抗原递送平台（HpOAC），共负载CaCO₃、带有组氨酸标签的卵清蛋白（O）修饰产物HOA（HOA 偶联可招募VHL E3泛素连接酶的多肽ALAPYIP），以及编码O-ALAPYIP的真核质粒pOA。HpOAC可通过释放Ca²⁺促进DC成熟与迁移。

机制层面，HOA提供即时抗原库，pOA实现抗原持续表达；二者均可通过ALAPYIP招募VHL，提升卵清蛋白O的泛素化水平与蛋白酶体降解效率，最终放大XPT效应。因此，HpOAC处理后的DC可在体外强力诱导OT-I/OT-II型T细胞增殖。

体内实验中，单次接种HpOAC-DC即可显著抑制肿瘤生长，并诱导长效抗原特异性1型辅助性T细胞与细胞毒性T淋巴细胞应答，效果优于单一抗原疫苗。采用两剂免疫方案时，其抗肿瘤疗效相较于不含PROTAC体系疫苗与原位抗原疫苗进一步提升。

综上，本研究构建了经PROTAC强化、蛋白/DNA双组分整合的DC疫苗平台，该体系将即时抗原供给、长效抗原表达与Ca²⁺介导的佐剂效应协同结合，为新型DC疫苗研发提供极具前景的方案。

无论是DNA疫苗还是蛋白疫苗，两种抗原形式在给药后均需被抗原提呈细胞（APCs）内化摄取。具体而言，DNA疫苗进入APCs后经转录、翻译生成蛋白，随后被胞质蛋白酶体降解为抗原肽段；这些肽段可直接通过主要组织相容性复合体（MHC）I类分子完成提呈，进而激活CD8⁺T细胞。

与之相反，蛋白疫苗通常在APCs溶酶体内降解，经由MHCII类通路完成抗原提呈，激活CD4⁺T细胞。但树突状细胞（DCs）等专职APCs可借助交叉提呈（XPT）机制，将蛋白抗原通过MHCI类分子递呈给CD8⁺T细胞。

该独特抗原提呈过程包含一系列连续步骤：抗原从胞内体逃逸、经泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解、在内质网完成肽段组装，再经高尔基体转运。

CD8⁺T细胞是抗肿瘤免疫应答的核心效应细胞，在1型辅助性T细胞亚群（Th1）的协助下可高效分化为细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）；CTLs分泌的干扰素-γ（IFN-γ）可进一步促进Th1型免疫应答，形成正向反馈环路，整体增强适应性细胞免疫应答水平。

肿瘤新抗原是肿瘤细胞体细胞突变产生的全新蛋白，可被免疫系统识别，且正常组织中不表达此类蛋白。DCs是所有APCs中XPT能力最强的细胞，负载肿瘤新抗原后可诱导强效肿瘤特异性免疫应答，同时安全性良好，无明显毒性。

卵清蛋白（OVA，O）作为模式抗原，被广泛应用于肿瘤免疫学领域，用于模拟新抗原相关免疫应答研究。

在本团队前期研究中，受蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）作用机制启发，研究将可招募E3泛素连接酶脑蛋白（CRBN）的招募基团与O共价偶联，再将该嵌合抗原包载至碳酸钙（CaCO₃）纳米颗粒，构建高性能DC疫苗；该疫苗可在荷B16-OVA肿瘤小鼠体内诱导强效抗原特异性CTL与Th1型免疫应答，显著抑制肿瘤进展。

本研究旨在为超级DC疫苗持续供给免疫原性抗原，提升其在荷瘤小鼠体内激活Th1-CTL正向反馈环路的能力。具体方案为：将可招募VHL E3泛素连接酶的多肽ALAPYIP（A）与O基因融合，构建嵌合分子OA；分别制备编码OA的真核表达质粒（pOA）与带有组氨酸（H）标签的原核重组蛋白（HOA），将二者共包载于CaCO₃纳米颗粒得到HpOAC。以HpOAC为基础在体外搭建一体化蛋白/DNA双组分DC疫苗制备平台，用于肿瘤治疗。

HpOAC-Ag和HpOAC-DCs的抗肿瘤疗效（摘自Advanced Science ）

关键研究结果证实：HpOAC负载的DC疫苗（HpOAC-DCs）抗肿瘤免疫疗效优于单一组分抗原制备的DC疫苗（pOAC-DCs或HOAC-DCs），以及缺失ALAPYIP多肽的OpOC-DCs。疗效提升的核心原因是PROTAC介导的协同效应：HOA蛋白抗原可即时发挥作用，pOA质粒持续供给抗原，二者共同放大DC疫苗免疫原性。

此外，直接将HpOAC抗原作为原位疫苗给药于荷瘤小鼠时，抗肿瘤效果欠佳；推测原因是免疫抑制性肿瘤微环境会削弱体内固有APCs对抗原的吞噬与提呈能力。

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来源| 生物谷

校稿| Alice编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Leon