Cell成果揭示脑衰老真相，华大等绘制全球首张食蟹猴全生命周期脑图谱

人为什么会老？老了之后大脑会发生哪些变化？同样步入高龄，为什么有人依旧思维清晰，有人却早早出现认知衰退？

大脑衰老与阿尔茨海默病等脑疾病密切相关，是生命科学与健康老龄化研究的关键方向。然而，受制于大脑研究样本获取难度大、个体差异显著等因素，科研人员始终未能构建出精度足够的“脑衰老参考地图”。

北京时间8月18日，国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线刊发一项重大研究成果。该成果由华大生命科学研究院牵头建设的基因组多维解析技术全国重点实验室、吉林大学人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室主导，联合暨南大学、山西医科大学、中国科学院神经科学研究所、临港实验室，以及剑桥大学、萨尔大学等国内外科研团队共同完成。研究选取与人类生理特征高度相近的食蟹猴作为实验模型，对8个脑区共295万余个脑细胞开展单细胞解析，同步获取每个细胞的基因表达与基因调控状态数据，相当于为每一个脑细胞“建档上户”，精准区分不同细胞类型并捕捉其衰老特征。研究团队成功绘制出全球首张覆盖全生命周期的食蟹猴脑多模态细胞图谱，并系统解析灵长类脑衰老的细胞调控规律及其与脑疾病的关联。

为什么要研究猴脑？为什么要覆盖"全生命周期"？

如果将大脑类比为一座超级城市，不同脑区即是功能分工各不相同的城市片区。其中，前额叶皮层为决策中枢，海马体是记忆存储库，脑桥与延髓则是连通全身的交通枢纽。以往脑衰老研究多局限于部分脑区与特定年龄阶段，如同仅靠少量零散老照片，推演城市数十年间的发展演变。

本次研究选用23只雌性食蟹猴，年龄跨度为5岁至31岁。值得一提的是，28岁以上食蟹猴相当于人类百岁老人，已达该物种人工饲养条件下的寿命上限、极为罕见，为解析极端长寿与脑健康的分子基础提供了独特窗口。

基于同一批实验个体，研究覆盖青年、中年、老年至超高龄完整生命阶段，对8个脑区（前额叶皮层、海马、纹状体、丘脑、下丘脑、中脑、脑桥与延髓、小脑）开展贯穿生命周期的系统观测，完整还原灵长类大脑衰老的演变过程。

发现一：

锁定大脑衰老的"重灾区"

在脑衰老进程中，哪个脑区老得最快？答案出乎意料——不是负责高级认知的大脑皮层，而是位于脑干的脑桥与延髓。该区域以白质为主，富集神经髓鞘结构。

如果把神经纤维比作电线，髓鞘就是包裹在电线外层的绝缘皮，能保障大脑信号高速传输。研究发现，脑桥与延髓区域的衰老相关基因变化负担最重，负责维护髓鞘的少突胶质细胞随年龄增长而功能衰退，负责清扫垃圾的小胶质细胞长期超负荷工作，整套髓鞘的代谢稳态逐渐失衡。这一发现提示，白质的老化可能是灵长类大脑衰老的核心环节，也为理解衰老相关的运动、认知退化提供了新视角。

发现二：

超高龄大脑藏着"抗衰密码"

脑衰老是否贯穿一生、随年龄增长持续加剧？研究团队给出的答案是否定的。

研究显示，食蟹猴大脑分子层面最剧烈的变化集中在青年步入中年这一时期，细胞层面确实存在大脑的“中年危机”。而进入超高龄时期后，相关变化反而趋于平缓，部分指标还出现回升。超高龄食蟹猴的神经元会主动激活自噬、蛋白质折叠两套保护系统，前者是细胞的“垃圾回收系统”，能及时清理衰老受损蛋白等；后者行使蛋白质的质控功能，减少异常蛋白堆积损伤神经。

这些长寿的食蟹猴，大脑开启了独有的抗衰韧性程序。破译这套程序，或将成为未来延缓衰老、实现健康老龄化的重要钥匙。

发现三：

找到长寿与疾病的调控"开关"

基因的开启与关闭，是生命活动的核心调控逻辑，而掌控这一过程的“开关”，正是基因组上的调控元件。

本次研究系统识别出48万余个细胞类型特异的基因"开关"，发现了与长寿相关的特殊调控元件，还定位了一批与阿尔茨海默病、多发性硬化遗传风险直接关联的关键位点，为从“长寿猴”中发掘健康衰老的调控密码提供了直接线索。

发现四：

对比猴脑和人脑的病变机制

研究通过跨物种对比分析证实，食蟹猴的大脑衰老轨迹与人类高度契合，充分验证了食蟹猴可作为研究人类脑衰老的可靠理想模型。同时，研究揭示了阿尔茨海默病的分子病变机制，并非正常大脑衰老的加速过程，而是一套完全独立的病变机制。这一结论打破了传统认知，科学解释了为何仅依靠单纯延缓衰老，无法有效阻断神经退行性疾病的发生发展，也明确了脑病防治需要专属、精准的靶向干预策略。

此外，研究发现雌雄个体脑衰老存在明显差异，雌性食蟹猴的大脑衰老分子变化更为突出，这一特征与临床上女性阿尔茨海默病发病率更高、患病风险更高的流行病学现象高度吻合，为脑病性别差异机制研究提供了重要依据。

自主平台支撑大科学，数据向全球开放

脑科学被誉为生命科学的“终极疆域”，不仅关乎认知、意识等基础科学命题，也是攻克脑疾病、发展类脑智能的源头支撑。多年来，华大凭借领先的时空组学、细胞组学、高通量测序技术等核心技术平台，持续推动脑科学领域发展。截至目前，华大脑科学相关科研成果已发表百余篇论文，在关键技术自主创新、跨物种脑图谱绘制、重大脑疾病机制解析及产业转化等方面取得了诸多重要突破。

本次研究依托华大自研单细胞组学技术体系完成，近300万个脑细胞测序由国产DNBSEQ平台实现。研究成果进一步完善了灵长类脑多组学解析框架，夯实我国自主技术支撑的脑科学大科学协作体系。未来，这份高精度图谱将为全球科研工作者探索大脑衰老机制提供核心数据支撑，大幅加速抗衰老、神经退行性疾病干预靶点的挖掘进程，为人类探寻健康老龄化之路开辟全新方向。

作为介观脑图谱大科学计划重要成果，本研究搭建的NHPABC专属数据库全球免费开放，线上门户可供全球研究者在线查阅（https://db.cngb.org/stomics/nhpabc/）；原始数据存于 CNGB（CNP0004459），分析代码在 GitHub 完全开源。

基因组多维解析技术全国重点实验室Miguel A. Esteban研究员、刘传宇研究员、赖毅维副研究员，吉林大学人畜共患传染病重症诊治重点实验室刘明远教授，暨南大学李晓江教授、郭祥玉副研究员为该论文共同通讯作者。深圳华大生命科学研究院与吉林大学联合培养博士研究生张潇、中国科学院大学联合培养博士研究生赖光耀，暨南大学郭祥玉副研究员，西安电子科技大学联合培养博士研究生马雯为论文共同第一作者。

本论文所有研究方案与动物实验均严格遵循相关伦理要求与规定。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市单细胞组学重点实验室、广东省非人灵长类动物模型研究重点实验室、广东省基础研究重大项目、山西省高等教育“百亿工程”科技引导专项等项目资助。

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