四川大学刘小华团队Org. Lett.：氢原子转移驱动1,3烯炔的不对称氢烷基化合成手性联烯

背景

轴手性联烯是有机合成中重要的合成砌块，且广泛存在于功能材料与天然产物分子中。因此手性联烯的不对称催化合成一直是有机合成领域的研究热点。

1,3-烯炔的不对称1,4-官能化是获取手性联烯的高效途径（图1a）。近些年，基于联烯基自由基中间体的1,3-烯炔1,4-双官能化发展迅速，但依赖预官能化的自由基前体，例如烷基卤代物、过氧化物、二芳基碘鎓盐、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯等，原子和步骤经济性不高。作者设想利用氢原子转移光催化剂与手性Lewis酸协同催化策略，直接使用C(sp³)-H化合物作为自由基来源，实现2-酰基取代1,3-烯炔的不对称氢烷基化。相比之下，自由基前体无需预官能化，具有明显优势（图1b）。然而，相比于已报道的富电子1,3-烯炔的官能化，该反应面临诸多挑战：

1. 2酰基取代1,3-烯炔及产物联烯在可见光下会直接激发，从而影响光催化剂的作用和产物联烯的光稳定性；

2. 联烯基自由基与炔丙基自由基存在异构平衡，2-酰基的引入容易发生竞争的1,2-氢烷基化反应；

3. 联烯基自由基中间体的远程对映选择性氢原子转移（HAT）难度大。

图1. 基于联烯基自由基实现1,3‑烯炔转化为手性联烯

概述

冯小明、刘小华、曹伟地团队利用醌类氢原子转移光催化剂与手性双氮氧金属配合物（冯催化剂）的协同催化体系，实现了2酰基1,3烯炔与惰性C(sp³)H化合物的光诱导不对称1,4自由基氢烷基化反应，高效高对映选择性构建了一系列轴手性联烯化合物。

图文解析

条件筛选：

研究以2酰基1,3烯炔（A1）和苯并二氧杂环（B1）为模板底物开展条件优化（表1）。经过筛选，以萘并[6,11]醌（NQ）为光催化剂，手性双氮氧/Sc(III)配合物为手性催化剂，二氯甲烷为溶剂，Na₂SO₄为添加剂，在−30℃下460 nm LED照射3小时，得到目标产物C1（82%收率，1.1:1 dr，97:3 er）。值得一提的是，仅使用萘并6,11醌光催化剂获得几乎当量的收率，表明该反应具有强的背景反应。短波长、高温以及延长反应时间均会导致产物外消旋化。

表1. 反应条件筛选

在最优反应条件下，该反应具有良好的底物普适性（图2）。对于炔基上的芳环，吸电子取代基底物收率更高（6594%），连接给电子取代基，反应活性降低；噻吩以及正丁基等烷基取代的底物同样可以兼容。多种取代苯甲酰、2萘甲酰、噻吩2甲酰、甲酰基等酰基片段也能顺利反应，仅4甲氧基苯甲酰基取代的底物活性明显下降。烯基上连有氟、氯、溴、甲基的芳环底物也可高效转化，产物er大多处于91:997:3。除苯并二氧杂环外，甲基苯并二氧杂环、N甲基咔唑均可作为C(sp³)H自由基前体参与反应。

获得的手性联烯可开展后续衍生转化：与PhSeCl、I₂分别发生硒羟基化、碘羟基化，产物的轴手性基本得以保持。

X射线单晶衍射确定两个非对映异构体构型为(Sₐ, R)和(Sₐ, S)。反应非对映选择性不理想，推测源于自由基对烯烃加成时选择性控制不好。

图2. 底物拓展与衍生

机理研究

作者做了一系列机理研究（图3）。TEMPO捕获实验证实了自由基反应历程；SternVolmer淬灭实验显示C(sp³)H底物能够有效淬灭激发态光催化剂NQ；KIE实验说明C(sp³)H键断裂包含在决速步骤中；氘代实验结果支持反应主要经历立体选择性的HAT历程；开关灯实验与量子产率(φ=0.017)证明反应需要持续光照，且排除了自由基链式反应历程。利用AuCl₃促进催化产物发生环化，得到了外消旋的呋喃衍生物，且回收的联烯维持立体选择性，证实该反应的手性决定步骤为联烯轴手性的构建，而非碳手性中心。

图3. 机理研究

基于以上实验结果，提出了可能的催化循环（图4）：激发态光催化剂NQ*与C(sp³)H底物发生HAT产生NQH•与烷基自由基Int I，该烷基自由基进攻手性Sc(III)配合物催化剂活化的2-酰基-1,3烯炔，得到α-碳自由基中间体及其联烯自由基异构体，后者于与NQH•发生对映选择性氢原子转移生成轴手性联烯，同时再生催化剂。

图4. 机理循环

总结

该工作利用醌类HAT光催化剂与手性双氮氧Sc(III)配合物协同催化体系，首次以惰性C(sp³)H键作为自由基源，实现了缺电子1,3烯炔的不对称1,4氢烷基化反应，高效高对映选择性构建了轴手性联烯。该策略规避了预官能化自由基前体，原子和步骤经济性高；同时解决了酰基取代1,3烯炔光化学干扰、联烯基自由基立体控制等难题，为手性联烯合成提供了新平台。目前该反应非对映选择性仍有待进一步提升，后续可进一步发展光催化剂和手性催化剂等，实现非对映和对映选择性双重控制，同时拓展CH底物范围。

论文信息

Hydrogen Atom Transfer-Triggered Enantioselective

Hydroalkylation of 1,3-Enynes to Chiral Allenes

Yuzhen Li, Hongyu Wang, Xiaofan Chen, Ruwendan Deng, Yuqiao Zhou, Weidi Cao,* Xiaoming Feng,*

and Xiaohua Liu*

Org. Lett., https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c03062

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