上海
2026 年 8 月 17 日 ，山东大学齐鲁医院血液科彭军、许书倩、王姝文团队在 Blood 发表了题为 Reduced SRSF1 Expression Correlates with LCK Exon 8 Skipping and Impaired Treg Induction in Immune Thrombocytopenia 的研究论文。该研究首次揭示了mRNA可变剪接异常在免疫性血小板减少症（ITP）调节性T细胞（Treg）分化障碍中的关键作用，为揭示ITP的发病机制和靶向治疗提供了全新的视角。
ITP 是一种自身免疫 出血性疾病，以血小板破坏增加和生成减少为特征。 Treg 数量减少和功能缺陷是 ITP 免疫失耐受的核心环节之一。尽管 Treg 比例异常减少 在 ITP 中已被广泛证实，但其背后的分子机制长期未明。研究团队通过对 ITP 患者和健康对照者的 CD4 阳性 初始 T 细胞进行 转录组 测序，发现了广泛的 可变 剪接失调，其中最为显著的是 LCK 基因外显子 8 的跳跃。机制研究进一步鉴定出剪接因子 SRSF1 通过直接结合 LCK 外显子 8 决定 LCK 外显子 8 的保留与跳跃 。
进一步的 研究发现， ITP 患者 CD4 阳性 初始 T 细胞中 SRSF1 表达显著降低，导致 LCK 外显子 8 跳跃增加，产生了缺失外显子 8 的 LCK 剪接异构体（ S _ LCK ）。该异构体与 ZAP70 和 CD3ζ 的结合能力显著减弱，导致 TCR 信号传导强度下降，最终损害 Treg 的正常诱导和功能 。在体内验证中，研究团队将 过 表达外显子 8 跳跃型 L ck （ mS_L ck ） 的 CD4 阳性 初始 T 细胞 与未转导的脾细胞混合后， 过继转移至 辐照后的 SCID 小鼠 中 （ 主动型 ITP 小鼠 模型），出现 了 Treg 比例显著降低和血小板计数明显下降，表明该剪接异构体 在体内驱动了 ITP 样 Treg 分化异常表型 。
本研究建立了SRSF1-LCK剪接调控轴作为ITP中Treg功能障碍的核心分子通路。SRSF1 的下调导致 LCK 外显子 8 跳跃，进而削弱 TCR 信号传导和 Treg 分化，揭示了 ITP 免疫耐受 失衡 的新机制。这一发现不仅深化了对 ITP 发病机制的理解，更为 ITP 的治疗提供了全新思路：靶向 SRSF1-LCK 剪接轴，特别是通过剪接调控（如反义寡核苷酸策略），有望成为 ITP 乃至其他 Treg 相关自身免疫病的潜在治疗策略。
山东大学齐鲁医院为第一作者和通讯作者单位，胡翔 、冷少秋和刘燕博士 为论文共同第一作者， 彭军、许书倩、王姝文 为 共同 通讯作者。
https://doi.org/10.1182/blood.2026033543
制版人： 十一
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