老年骨折难愈，因在脂肪？浙大团队：缺少这种脂肪蛋白，衰老超8倍！

破镜难重圆，断骨难愈合。一根骨头断了，是谁把它重新连接起来、让它恢复如初？

你可能会说：当然是造骨的细胞。但骨折能不能顺利愈合，不只取决于分工明确的骨细胞，还可能和衰老有着千丝万缕的联系。

近期，来自浙江大学团队发表于Nature子刊的研究[1]就发现：骨髓脂肪细胞的衰老，才是骨骼修复能力下降的重要推手，而无论是清除衰老细胞，还是维护内部Cbfβ蛋白都能保护骨骼再生微环境！

图注：论文题为《由Cbfβ维持的骨髓Adipoq+细胞的年轻化有利于基于干细胞的骨修复》

影响骨修复的不是骨脂肪“多不多”，而是“老没老”

要理解骨衰老，我们先深入到负责造血和骨再生的骨髓瞅瞅？这里生活着一群重要的成员：骨骼干/祖细胞（SSPCs），当骨骼受到损伤（如骨折）时，SSPCs就会被迅速动员，分化成软骨细胞与成骨细胞，参与骨折修复。

图注：SSPC与骨修复机制图

随着年龄增长，SSPCs的数量和增殖能力也会逐渐下降，骨头就长不好。

但这并不是说问题只出在干细胞自身。毕竟干细胞不是骨髓里的“孤家寡人”，它们生存在骨髓微环境中，其维持和再生能力受到周围环境中多种细胞及信号的调控——好比生长的土壤，若是土壤不肥沃，再好的种子也长不成参天大树。

在所有微环境组分中，有一类细胞具有衰老相关性且始终争议不断：骨髓脂肪细胞（BMACs）。不过大多数人对它的印象偏负面，好像脂肪多了就会影响健康。

其实不然，它是“土壤”的重要组分：在健康状态下能分泌调控因子，维持造血干细胞与骨骼干细胞的生存环境。为了验证这类细胞的状态是否会影响骨骼再生，研究者敲除了小鼠骨髓脂肪细胞中的Cbfβ（一种参与骨骼发育的因子）。

结果显而易见，年轻小鼠出现了一系列类似年龄相关骨修复障碍的变化：骨髓中多种干细胞数量下降超50%；骨折愈合也全程受损，到35天，对照组小鼠骨折已完全桥接愈合，而实验组仍存在明显骨不连。甚至骨头最外层的骨膜干细胞也同步大幅减少，总骨干细胞数量下降超6成，成骨分化能力暴跌81.7%。

图注：CKO小鼠在第12天出现软骨骨痂减少(-51.7%)，在第21天出现矿化延迟(-40.3%)，在第35天出现持续性骨不连

真正破坏骨骼再生能力的，不是骨髓脂肪的数量“多少”，而是它的状态本身，就足以影响SSPC和骨折修复，这一系列变化的起点，正是实验中被敲除的Cbfβ。

Cbfβ：骨髓脂肪的守护者

Cbfβ是一种转录辅助因子，是控制骨骼发育和稳态的必需成分。过去研究已确定它参与骨骼发育和细胞的成骨/成脂决定[2,3]，但在骨脂肪细胞中的具体功能从未被探究过，身份十分神秘, 研究者们采取多组学联用等手段，揭示了Cbfβ在骨脂肪细胞中的重要机制：

图注：Cbfβ作用示意图

No.1

保障DNA修复

Cbfβ的核心作用之一，就是保障DNA修补程序的稳定。研究发现，Cbfβ缺失后骨髓脂肪细胞的染色质开放程度整体下降约70%，72.9%的开放位点出现闭合，其中大部分为DNA损伤修复、细胞周期调控相关的基因位点。

图注：CKO组基因组染色质开放度整体下降；对照组中72.9%的开放位点在CKO组中变为闭合

No.2

DNA损伤累积，细胞被迫退休

修复基因无法正常读取，细胞内DNA损伤得不到及时清除，损伤位点数量直达正常细胞的3.1倍。损伤持续堆积到临界水平后，细胞将彻底丧失分裂更新能力，不可逆地进入衰老；体内检测也证实，Cbfβ敲除小鼠骨髓中衰老脂肪细胞显著增多，衰老比例足足升高8.1倍

图注：脂肪前体细胞、成熟脂肪细胞的β-Gal阳性率成倍提升

No.3

SASP的分泌，毒害周围干细胞

年轻健康的骨脂肪细胞，在Cbfβ的保护下分泌有益脂因子，维持干细胞的生存。而衰老的脂肪细胞可不会老老实实地待机，而是持续产生衰老相关分泌表型（SASP）。

在这些分泌因子中，研究团队锁定了IGFBP7，它专门负责阻断干细胞增殖依赖的IGF-AKT通路。用衰老脂肪细胞的培养液来培养正常干细胞，干细胞的增殖能力、克隆形成能力都大幅下降；相反，敲低IGFBP7这种抑制作用基本消失。

图注：条件培养基（CM）实验

至此，Cbfβ的机制逻辑链就打通了：由Cbfβ缺失后，骨髓脂肪细胞的DNA损伤持续累积并走向衰老，随后释放大量IGFBP7等SASP因子，使得骨骼干细胞增殖受抑制，最终骨修复能力下降。

但如此重要的调控因子，偏偏会随年龄下降，那要不试试补点？通过骨髓腔注射Cbfβ，结果发现，骨髓脂肪细胞的衰老标志物显著下降；骨折部位的干细胞数量回升；中老年小鼠的骨折愈合能力得到明显恢复。可行！

图注：AAV-Cbfβ修复中老年小鼠的骨折

清除衰老细胞疗法，抗骨衰的另一条“取经之路”

不过，恢复Cbfβ并不是唯一的办法，本研究还贴心的附上了Plan B：清除衰老细胞疗法（Senolytics）。实验结果相当漂亮，清除衰老的骨髓脂肪细胞后，骨骼干/祖细胞数量和功能恢复，骨折修复缺陷也得到改善。

图注：CKO来源的CM抑制增殖，加入达沙替尼与槲皮素（D+Q）清除衰老细胞后效应逆转

从小鼠实验来看，直接清除衰老细胞确实能够改善受损的骨修复。但真正走到人体临床试验这一步，结果就没这么漂亮了

No.1

为什么没成为“神药”？

来自2024年的一项Ⅱ期随机对照试验[4]，就泼了盆冷水。

该试验纳入60名60至90岁的绝经后女性，对其间歇使用D+Q策略，观察骨吸收指标的变化，但D+Q组没有出现显著效果。深入分析发现体内衰老细胞负担较高的女性，反而表现出了更明显的骨代谢改善。

图注：骨吸收指标CTx的D+Q组没有出现显著效果（P值大于0.5）

结果也暴露出Senolytics临床转化的现实问题：并非所有人都能从中得到同等收益，哪些患者真正存在较高的衰老细胞负担、哪些组织中的衰老细胞正在推动疾病进展，都需在治疗前进一步明确。

产业界也在尝试把Senolytics落到更具体的疾病和组织中。Unity就是较早的一批探索者，其膝骨关节炎候选药UBX0101曾推进至Ⅱ期（NCT04129944），但未达到12周疼痛改善主要终点，公司随即叫停了项目，并将研发重点转向眼科领域。

UBX1325针对视网膜中的衰老细胞，在糖尿病黄斑水肿的Ⅱb期研究中（NCT06011798），结果虽然不像上次那样彻底无效，但公司已耗尽市场信誉和资金，决定停止临床开发，最终在一年前宣布退市。

No.2

未来的Senolytics何去何从？

• 方向一：走精准路线

更直接的办法是让Senolytics只在需要的地方发挥作用：比如将药物直接注射到患处[5]，减少全身暴露；或者借助纳米载体等递送工具[6]，把药物更集中地送到衰老细胞附近。

图注：衰老细胞靶向纳米递送机制图（改编自[5]）

• 方向二：与再生医学合作

衰老细胞分泌的SASP会破坏组织微环境、抑制干细胞的再生，把“清除衰老细胞”和“促进组织再生”放一起也成了一种值得探索的思路。目前已有前临床研究尝试利用水凝胶等材料，在局部释放Senolytic药物，先改善衰老微环境，再为骨、软骨等组织修复创造条件。[5]

图注：可注射水凝胶组织再生体系示意图（改编自[6]）

结语

骨头能不能顺利修好，看样子并不只取决于“造骨”的细胞本身。骨髓脂肪细胞一旦衰老，也会通过改变周围微环境，拖累干细胞的修复能力。

好在，我们也已经找到了两个解决的方法：在小鼠中，无论恢复Cbfβ表达，还是直接清除衰老细胞，都能在一定程度上改善骨折修复。

虽然距离真正用于人类还有很长距离，但这项研究已经把一个容易被忽视的问题摆到了台前：骨骼老化，可能不只是骨头自己的事，骨髓里的脂肪细胞也在参与其中。

[本文名为《Youthfulness of marrow Adipoq+ cells maintained by Cbfβ facilitates stem cell-based bone repair》，发表于《Bone Research》期刊，通讯作者为美国杜兰大学教授&浙江大学兼任教授李亦平，浙江大学吴梦瑞，第一作者为Tiannan Huang，Shali Wu，Wei Qian。本研究资助来源：国家自然科学基金项目81900806、32070814；；82470998、82270995。浙江省“万人计划”优秀青年科学基金项目。浙江省自然科学基金华东医药联合基金重点项目LHDM25H280002。浙江省医药卫生科技计划重点项目WKJ-ZJ-2443。中国载人空间站申请项目YYWT-0901-EXP-06；KJZ-YY-NSM0617；CMSS2024-1-A-019。国家重点研发计划2023YFA1800602；2023YFC2509200。浙江省杰出青年科学基金(LR24H140001)。]

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