河北
（来源：生物谷）
转自：生物谷
近日，湖北大学生命科学学院张冬卉教授团队联合华中科技大学同济医学院附属协和医院董念国教授团队，在国际知名学术期刊《Biomaterials》 发表题为 “Modeling Calcific Aortic Valve Disease with Engineered Human Valve Tissues Identifies SAMHD1 as a Therapeutic Target” 的研究论文。湖北大学生命科学学院博士研究生孟祥福、博士后周倩和硕士研究生朱子衿为论文共同第一作者，张冬卉教授、齐炎博士后和董念国教授为通讯作者，湖北大学为第一完成单位。
聚焦瓣膜钙化缺乏有效药物与可靠模型的共性难题
钙化性主动脉瓣疾病（Calcific Aortic Valve Disease, CAVD）已成为全球范围内威胁人类健康的重大心血管疾病，影响超过2.09亿人，是仅次于冠心病和高血压的第三大常见心血管疾病。然而，目前临床上尚无任何药物能够有效延缓或逆转瓣膜钙化进程，患者最终只能依赖手术干预。长期以来，瓣膜钙化机制研究主要依赖动物模型或二维细胞培养模型，前者因种属差异难以还原人体瓣膜的复杂力学微环境，后者则缺乏组织层面的三维结构与力学传导网络，生理相关性严重不足。如何构建高保真的人源化瓣膜钙化模型并揭示其核心驱动机制，已成为制约CAVD药物研发的关键瓶颈。
首创人源工程化瓣膜组织与“心肌-瓣膜”复合自驱动模型
针对上述挑战，研究团队基于人诱导多能干细胞（hiPSC）定向分化技术，成功获得人源瓣膜间质细胞（hiVICs），并采用三维水凝胶系统（纤维蛋白原/Matrigel/I型胶原）构建了工程化瓣膜组织（EVTs）。该模型实现了瓣膜间质细胞的各向异性排列，具有较高的组织完整性，可高度模拟天然瓣膜结构，并首次支持组织层面的生物力学检测。转录组分析显示，该模型与天然人主动脉瓣的基因表达相似度高达R>0.8，远优于传统二维培养模型。
尤为值得一提的是，团队创新性地将hiPSC来源的心肌组织与EVTs组装，构建了“T”形心肌-瓣膜复合组织模型。该设计巧妙利用心肌组织的自发节律性收缩作为“生物马达”，无需外接泵体或力学加载设备即可为瓣膜组织提供周期性机械刺激，首次在体外证实了机械应力会显著加剧瓣膜钙化。在钙化诱导条件下，该模型成功复现了CAVD的核心病理特征——基质重塑、纤维化、RUNX2基因表达上调以及羟基磷灰石沉积。生物力学检测进一步证实，钙化组织的硬度显著增加而延展性降低，与临床观察高度一致。
锁定SAMHD1为CAVD治疗新靶点
依托上述模型，研究团队对EVTs和天然瓣膜组织钙化进程进行转录组分析，并通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）鉴定出6个潜在的钙化核心调控因子。经药物干预验证，团队最终锁定 SAMHD1 为通过炎症信号通路发挥核心调控作用的关键基因。功能实验表明，添加外源性SAMHD1重组蛋白可显著降低钙化程度、提高组织弹性，并在静态及机械负荷模型中均有效减轻功能异常。这一发现为CAVD的靶向药物开发提供了明确的作用靶点。
该研究集成干细胞生物学、组织工程与力学生物学，首次建立了由hiPSC衍生的人源工程化瓣膜组织模型，并开创性地构建了“心肌-瓣膜”复合自驱动组织，实现了对瓣膜组织刚度变化的直接量化。这一平台不仅突破了现有模型在生理相关性与力学测量方面的双重瓶颈，更从炎症信号通路层面揭示了SAMHD1调控瓣膜钙化的分子机制，为CAVD从“被动手术”走向“主动药物干预”提供了不可或缺的体外研究平台与全新治疗靶点。
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2026.124432
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