面部乱动、手抖不停，竟是因为免疫治疗“激活”了大脑？｜临床推理

来源 | 医脉通神经科

免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗中日益普及，但其可能引发的神经系统免疫相关不良事件对神经科医生提出了新挑战。近期，《Neurology》报道了一例79岁男性神经系统免疫治疗不良反应的识别与处理病例，强调肿瘤患者新发神经系统症状时，应优先排查这一可治性病因。

PART.01

病例简介

患者，79岁男性，既往有切除的皮肤癌病史及转移性Merkel细胞癌，因1周内出现双上肢及双下肢震颤、几乎连续不断的面部不自主运动入院。这些异常运动在试图做动作时加重，查体可见构音障碍伴震颤样言语、头部及四肢意向性震颤，远端振动觉减退伴反射减弱，双侧上肢轮替运动障碍，双侧下肢跟-膝-胫试验辨距不良，以及躯干共济失调。头颅MRI未见急性异常。

关键病史：患者23个月前诊断为Merkel细胞癌（左大腿），虽经手术及放疗仍出现转移（图1）。此后接受帕博利珠单抗治疗。首次用药2周后，患者出现无力、拖曳步态、构音障碍和震颤。检查发现低皮质醇、低促肾上腺皮质激素，头颅MRI示垂体柄及垂体增大伴强化，诊断为免疫相关性垂体炎（图2）。甲泼尼龙1mg/kg×3d治疗后症状缓解。

图1. 临床时间线

图2. MRI表现

PART.02

定位与鉴别诊断

定位分析：构音障碍、轮替运动障碍、辨距不良、躯干共济失调和意向性震颤，均指向小脑功能障碍。无眼震或眼球辨距不良，但躯干共济失调和头部震颤提示小脑蚓部受累，双侧肢体共济失调则指向双侧小脑半球。

面部不自主运动被定性为肌阵挛，可起源于皮质、皮质下、脊髓和周围神经。动作诱发的面部肌阵挛更倾向于皮质源性。因此，该患者的定位为全小脑与可能的皮质受累。

鉴别诊断（亚急性起病的全小脑综合征）：

• 肿瘤性：中枢神经系统转移瘤或原发肿瘤——但脑MRI无占位

• 代谢性：甲减/甲亢、酒精、硫胺素缺乏、维生素E缺乏——病史不支持

• 免疫介导性：副肿瘤性小脑炎、ICIs相关不良反应、Miller-Fisher综合征、麸质共济失调

• 感染/感染后：李斯特菌、EBV、CMV、虫媒病毒

• 神经变性病：克雅病（Brownell-Oppenheimer变异型）

PART.03

诊断性检查

MRI未见原发或转移性恶性肿瘤征象，脑脊液流式细胞术阴性。甲状腺刺激激素水平正常。

血清免疫介导性病因评估：乳糜泻、抗GQ1b、甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白抗体均阴性。血清神经丝轻链为60.2pg/mL（正常<42.1）。

腰椎穿刺：淋巴细胞性细胞增多（26个有核细胞/μL，正常<5，77%为淋巴细胞），总蛋白升高（107.3mg/dL，正常10-44），葡萄糖166mg/dL（正常40-70），与血清葡萄糖相符。κ游离轻链升高（0.501mg/dL，正常<0.1），无寡克隆带。

Mayo Clinic运动障碍抗体谱（MDC2、MDS2）：在血清（滴度1:122,880，正常<1:240）和脑脊液（滴度≥1:1,024，正常<1:2）中均检出神经元中间丝（NIF）抗体阳性。

脑电图：左侧额叶和右侧颞叶前部棘波放电，符合皮质激惹表现，无电发作。

鉴于高度怀疑免疫相关不良反应或副肿瘤过程，其他代谢、感染和神经退行性疾病的检查未进一步进行。

PART.04

治疗与转归

在自身抗体结果回报前即予甲泼尼龙1g/d×5d，继以口服泼尼松60mg/d，联合静脉注射免疫球蛋白2g/kg×4d。因脑电图示癫痫样放电，加用左乙拉西坦。激素治疗后查体改善：肌阵挛减少，辨距不良改善，残留轻度左侧辨距不良，躯干共济失调消失。因残留症状，计划门诊利妥昔单抗治疗。泼尼松减量过程中症状复发，遂恢复原剂量并提前安排利妥昔单抗。患者后因胃转移灶出血转为临终关怀，停止进一步免疫治疗。

PART.05

讨论与临床意义

本病例符合明确的免疫相关性脑炎（小脑炎亚型） 的诊断标准：发生于ICI治疗后12个月内、症状符合脑炎、脑脊液炎症、脑电图异常（皮质激惹）、且存在临床相关的神经特异性自身抗体（NIF抗体）。

NIF抗体存在于副肿瘤综合征和ICIs相关神经综合征中，临床表现包括小脑共济失调、脑病、脊髓病和周围神经病。本例患者同时存在小脑、皮质和周围神经受累，与NIF抗体的多靶点特性一致。

ICIs通过解除免疫抑制、激活T细胞抗肿瘤，但同时可能引发自身免疫不良反应。神经系统免疫相关不良反应发生率约1%-12%，周围神经受累较中枢更常见。中枢神经系统免疫相关不良反应包括脑炎、脑膜炎、血管炎、脊髓炎和脱髓鞘疾病。

免疫相关性小脑炎的风险因素包括：高龄、特定癌症亚型、联合ICIs治疗及既往免疫不良反应史。本患者首次接受免疫治疗时即发生了免疫相关性垂体炎。其既往的双侧足下垂可能为免疫相关性神经病，尽管未完全排除其他病因。首次免疫治疗给药时出现的构音障碍、震颤、过指和拖拽步态，可能为当时未被评估的轻度小脑炎表现。再次免疫治疗后出现临床严重的小脑炎，说明首次治疗时可能已产生免疫启动效应。

• 临床启示

时间关联性是关键线索：肿瘤患者新发神经系统症状时，必须详细询问ICIs用药史。症状在ICIs给药后数周内出现，应高度怀疑免疫治疗不良反应。

警惕免疫启动效应：首次ICIs治疗出现轻微或亚临床神经系统症状的患者，再次用药时可能出现更严重的表现。既往免疫不良反应史是再次用药后复发的重要预测因素。

脑脊液检查至关重要：淋巴细胞增多、蛋白升高、κ游离轻链升高及特异性抗体检测，是确诊中枢神经系统免疫相关不良反应的核心依据。

早期积极治疗：一旦怀疑神经系统免疫相关不良反应，应在排除感染后尽快启动大剂量糖皮质激素治疗。延迟治疗可能导致不可逆的神经损伤。

多学科协作：神经系统免疫相关不良反应的管理需要神经科、肿瘤科、风湿免疫科的密切协作，平衡免疫抑制与抗肿瘤效应。

医脉通编译自：Plaza-Jennings A, Rajarajan P, O'Hare M, et al. Clinical Reasoning: A 79-Year-Old Man With Subacute Onset Involuntary Facial Movements and Discoordination[J]. Neurology, 2026, 107(5): e218383. doi: 10.1212/WNL.0000000000218383.

责编｜Atai

封面图来源｜视觉中国

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