上海
近日，深圳湾实验室饶浪研究员 团队与南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）刘志刚教授 团队合作，在 Nature Communications 在线发表题为 Targeting m 6 A writer METTL3 with engineered nanovesicles reduces neuroinflammation in vitro and in vivo 的研究论文 。研究团队针对神经炎症治疗中血脑屏障限制核酸递送、炎症微环境与细胞内异常表观转录调控难以同步干预的关键问题，构建了M2型小胶质细胞膜纳米囊泡与siMETTL3脂质体融合的杂化纳米调节剂siMETTL3-hNVs，实现炎症脑区递送、炎症因子清除与METTL3靶向沉默的协同作用，为中枢神经系统m6A靶向治疗提供了新的纳米递送策略。
神经炎症是放射性脑损伤、脑卒中及多种神经退行性疾病的重要病理过程。持续活化的小胶质细胞可释放多种促炎介质并加重神经元损伤，而 METTL3 介导的 m 6 A 修饰参与维持这一异常炎症状态。因此，如何将 m 6 A 调控药物有效递送至炎症脑区，并同时改善局部炎症微环境，是神经炎症精准治疗面临的重要挑战。
图 1 . siMETTL3-hNVs 的构建示意 图
围绕这一问题，研究团队首先利用 M2 型小胶质细胞膜制备纳米囊泡，并与负载 siMETTL3 的脂质体融合形成 siMETTL3-hNVs 。该杂化体系既保留天然细胞膜上的炎症因子受体，可吸附 TNF-α 、 IL-6 和 IL-1β 等促炎因子，又利用脂质体提高 siRNA 的稳定性和胞质递送能力，从而将微环境调节与核酸干预整合于同一平台。
进一步研究发现， siMETTL3-hNVs 能够在炎症脑区富集，并优先被小胶质细胞摄取。机制研究表明，纳米囊泡膜表 CCR2 与炎症环境中 CCL2 的趋化作用有助于炎症部位归巢，小窝相关跨胞转运则促进其跨越血脑屏障。这一递送过程使 siMETTL3 能够有效进入小胶质细胞胞质，为后续表观转录调控提供基础。
进入小胶质细胞后， siMETTL3 沉默 METTL3 并降低 m 6 A 修饰，增强 Socs3 mRNA 稳定性和 SOCS3 表达，进而抑制 JAK2/STAT3 炎症信号，推动小胶质细胞由促炎状态向抗炎状态重编程。同时，该过程可减轻小胶质细胞介导的神经毒性并增强神经元保护。
体内实验进一步证明， siMETTL3-hNVs 在 LPS 诱导的神经炎症模型中能够缓解脑内炎症并改善学习记忆功能；在放射性脑损伤模型中，同样可抑制小胶质细胞和星形胶质细胞过度活化，减轻海马神经元损伤并改善认知障碍。
该研究表明，通过融合天然细胞膜的炎症识别与免疫调节功能以及脂质体的核酸递送能力，可在同一纳米平台中实现跨血脑屏障递送和细胞内表观转录干预。该工作为神经炎症相关中枢神经系统疾病的 RNA 药物递送及可逆表观转录治疗提供了新的研究思路。
南方医科大学第十附属医院 / 深圳湾实验室联培博士生 徐良富为论文第一作者 。深圳湾实验室孟倩芳副研究员、南方医科大学第十附属医院刘志刚教授和 深圳湾实验室饶浪研究员 为 通讯作者 。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75862-4
制版人：十一
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