Mol Cell | 徐易尘团队揭示乳酸“误装”tRNA：衔接能量代谢与蛋白质合成的极简机制

能量代谢与蛋白质合成是维系细胞生命活动的两大基础过程 。二者之间的动态协调对于维持细胞稳态和功能至关重要，但人们对其机制仍缺乏充分认识 。 尤其是，这种协调是否依赖于复杂的细胞信号转导网络（如AMPK/mTOR），抑或仅需单一分子即可完成，尚不清楚。

2026年8月17日，浙江大学药学院徐易尘研究员团队 与复旦大学唐惠儒教授团队合作 在 Molecular Cell 发表题为Excess intracellular lactate represses mRNA translation and tumor progression through lactate-tRNA charging的研究论文。该研究首次发现，糖酵解终产物乳酸可被丙氨酰-tRNA合成酶（ AARS1 ）装载至tRNA3’端这一原本用于连接氨基酸的位点，形成乳酰-tRNA（lactyl-tRNA），进而直接抑制翻译延伸。侵袭性肿瘤则通过增强乳酸外排绕过这道“代谢刹车”；阻断乳酸外排则可恢复乳酸介导的翻译抑制，并限制肿瘤进展。

乳酸 “ 占位 ” ，为蛋白质合成踩下刹车

蛋白质合成是细胞内耗能最高的过程之一，尤其在肿瘤细胞中，它们既需维持高水平的蛋白质合成以支撑快速增殖，又需应对代谢环境的频繁变化。揭示 肿瘤 能量代谢和蛋白合成之间的调控枢纽不仅具有重要理论意义，也可为发现新的治疗切入点提供依据。

研究团队通过多种实验手段发现，细胞内乳酸 过度 积累足以迅速抑制mRNA翻译。小分子质谱分析进一步显示，乳酸能够共价连接至tRNA的经典氨基酰化位点。这一发现打破了tRNA氨基酰化作为中心法则核心过程高保真（出错率不到千分之一）的传统认知。

正常情况下，tRNA末端连接氨基酸，并将其递送至核糖体参与肽链合成。乳酰-tRNA虽然能够进入翻译系统，但乳酸缺少形成肽键所必需的氨基，无法支持正常的肽链延伸，因而成为一种 “ 翻译缺陷型底物 ” 。研究人员将纯化的乳酰-tRNA直接递送至细胞后，蛋白质合成随即受到抑制，证实乳酰-tRNA正是乳酸抑制翻译的关键分子。

翻译组分析显示，乳酸积累可快速重塑细胞整体蛋白质合成能力，其中核糖体蛋白的合成对其尤为敏感。由此，乳酸构成了一道内源性 “ 代谢刹车 ” ：如当细胞切换为产能效率较低的无氧糖酵解时，无需复杂的信号级联，仅依靠代谢终产物乳酸作为信号分子即可直接降低高耗能的蛋白质合成，使生物合成能力与代谢状态得以及时匹配。

肿瘤如何绕过 “ 乳酸刹车 ” ？

然而，对于依赖核糖体生物发生和持续蛋白质合成的肿瘤细胞而言，乳酸在细胞内持续积累会导致 乳 酰-tRNA 形成 和翻译延伸受阻，进而限制肿瘤生长。那么， 肿瘤细胞是如何规避该“代谢刹车”，实现持续增殖的呢？ 研究发现，三阴性乳腺癌细胞通过上调乳酸转运体MCT s ，将过量乳酸及时排出细胞，从而避免乳酸介导的翻译抑制。这一代谢适应使肿瘤细胞得以绕过细胞内乳酸积累造成的延伸障碍，在高度糖酵解和缺氧压力下仍 可以 维持蛋白质合成。

这一机制在缺氧环境中尤为关键。缺氧会抑制经典的帽依赖性翻译起始，肿瘤细胞因此转向非帽依赖性翻译，以选择性维持BCL-XL等促存活蛋白的合成。然而，翻译起始方式的改变只能保证特定mRNA被核糖体识别，后续蛋白质生成仍依赖顺利进行的肽链延伸。换言之，即使肿瘤细胞能够绕过翻译起始阶段的限制，一旦细胞内乳酸积累并干扰延伸过程，促存活蛋白的合成仍将受阻。因此，增强乳酸外排不仅有助于缓解代谢压力，更是肿瘤细胞保障翻译延伸、维持缺氧适应和生存能力的重要策略。

进一步研究表明，药理学抑制MCT s 可阻断乳酸外排，促使乳酸在肿瘤细胞内重新积累，进而恢复乳酰-tRNA介导的翻译抑制效应。随着蛋白质合成受限，肿瘤细胞的缺氧应激适应能力显著下降，肿瘤进展也在体内受到抑制。上述结果揭示，侵袭性肿瘤对MCT s 介导的乳酸外排存在功能性依赖，也由此确立了 “ 乳酸外排— 翻 译 维持” 这一可被药物干预的肿瘤代谢脆弱性新切入点。

从tRNA到更广泛的 底物 乳酰化反应

研究进一步发现，乳酰-AMP与经典的丙氨酰-AMP具有不同的反应动力学特征。由于乳酰基团向tRNA转移的效率相对较低，AARS 1催化产生的 乳酰-AMP不能像丙氨酰 - AMP一样及时传递给丙氨酸tRNA，此时多余的乳酰-AMP可通过酶非依赖的方式装载至不同氨基酸tRNA上，实现翻译延伸的全面抑制；与此同时，多余的乳酰-AMP也可能进一步用于修饰更广泛的底物，包括蛋白质。这一发现 亦 为理解乳酰-AMP介导的蛋白质乳酰化提供了新的动力学线索。

综上所述，该研究发现了tRNA氨基酰化位点上一种此前未被认识的RNA修饰形式——tRNA乳酰化，提出了代谢调控中心法则的新范式：代谢物不只是生化反应的底物、中间产物或终产物，也能直接改变RNA化学性质，进而重塑蛋白质合成。

更具启发性的是，乳酸被装载至本应连接氨基酸的tRNA末端，在传统意义上似乎是一个 “ 错误 ” 事件；但细胞能够有意地将这种 “ 错误 ” 事件 转化利用 为感知代谢压力、调整资源分配和维持适应性的机制。由此可见，生命系统并非始终追求绝对准确。这种 “ 细胞容错性 ” 原则，或许并不局限于本文所发现的 RNA 修饰，而可能以多种形式存在于其他生物学过程中。

浙江大学2026届博士研究生王鑫宇为论文第一作者，浙江大学药学院徐易尘研究员和复旦大学唐惠儒教授为共同通讯作者。

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00512-5

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