上海
题图 | Pixabay
撰文 | 王聪
2017 年，美国 FDA 批准了首款CAR-T 细胞疗法上市，其在血液类恶性肿瘤领域取得了前所未有的治疗效果，并在多种自身免疫疾病中展现出巨大潜力。然而，体外（ex vivo）制备工程化 CAR-T 细胞的痛点一直没有被真正解决——制造流程复杂、周期漫长、成本高昂。
近年来，通过递送 mRNA 在体内直接改造 T 细胞的in vivoCAR-T 细胞疗法从概念走进临床试验，然而，基于脂质纳米颗粒（LNP）的递送载体在体内 T 细胞转染方面效率有限，且通常需要偶联抗体以激活 T 细胞并促进其增殖，这不仅增加了制造复杂性，还易引发 T 细胞耗竭。
2026 年 8 月 12 日，厦门大学田华雨教授、方华攀副教授及山东第一医科大学附属肿瘤医院陈小元教授作为共同通讯作者（厦门大学曹茜楠为论文第一作者），在 Nature 子刊Nature Materials上发表了题为：An inherent T cell-activating mRNA delivery carrier for in vivo CAR T generation 的研究论文。
该研究开发了一种兼具固有 T 细胞活化能力和mRNA 靶向递送能力的聚合物-脂质纳米颗粒递送系统——ERTLNP，通过系统性递送 mRNA 在体内原位生成功能性 CAR-T 细胞，在胰腺癌模型以及肺纤维化和肝纤维化模型中有效清除了病理性成纤维细胞，显示了良好的治疗效果。
这种无需靶向配体修饰、可代谢重编程的 mRNA 递送系统为in vivoCAR-T 细胞疗法提供了一种可临床转化的方法。
图源：参考文献
在这项最新研究中，研究团队开发了一种固有 T 细胞激活功能的 mRNA 递送系统，用于在体内原位生成 CAR-T 细胞。
具体来说，研究团队使用对甲苯磺酰精氨酸（RT）修饰的寡聚乙烯亚胺（OEI-RT）作为可电离组分，并将其与辅助脂质（DSPC）、聚乙二醇化脂质（DMG-PEG2000）以及胆固醇（Cholesterol）共组装，构建了基于 OEI-RT 的脂质纳米颗粒——ERTLNP，其通过静脉注射给药后，能够在脾脏中富集、优先转染脾脏中的 T 细胞，并表达递送的 mRNA。
此外，ERTLNP 无需偶联抗 CD3/抗 CD28 单抗，即可实现更高效的 T 细胞激活，从而显著促进 T 细胞的增殖和转染效果。从机制上来说，ERTLNP 通过激活细胞膜上的 IGF-1R 及溶酶体上 TM4SF5 相关信号通路，汇聚至 PI3K/AKT/mTOR 信号轴，重塑 T 细胞代谢及效应功能。这种激活效应要比抗 CD3/CD28 抗体温和得多，因此，在激活 T 细胞扩增的的同时，最大程度上防止了其耗竭。
接下来，研究团队选择了成纤维细胞活化蛋白（FAP）作为靶点，其在胰腺癌、肝纤维化、肺纤维化的活化成纤维细胞中高表达，而在正常组织和细胞中基本沉默。使用编码成纤维细胞活化蛋白嵌合抗原受体（mFC）的 mRNA，ERTLNP介导的系统性递送编码 anti-FAP CAR 的 mRNA，可在体内生成有功能的 CAR-T 细胞；在肺纤维化、肝纤维化和胰腺癌模型中有效清除了病理性成纤维细胞，脱靶效应极小，并表现出极少的免疫相关副作用。这种无需配体、可代谢重编程的 mRNA 递送系统，为体内原位生成 CAR-T 细胞提供了一种可临床转化的方法。
ERTLNP 介导的 in vivo T 细胞活化与转染示意图
总的来说，该研究开发了一种“现货型”（off-the-shelf）T 细胞激活系统，可实现高效且安全的 in vivo T 细胞激活与转染，用于治疗多种疾病。该激活策略为 T 细胞活化提供了新范式，也拓展了现有的 in vivo CAR-T 细胞疗法工具箱。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41563-026-02675-7
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